M-TOR İNHİBİTÖRLERİ

Prof Dr Hüseyin Per

Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi

Çocuk Nörolojisi Bilim Dalı

Kayseri

M-TOR İNHİBİTÖRLERİ

Presently, most drugs for epilepsy primarily suppress seizures as symptomatic therapies but do not possess actual antiepileptogenic or disease-modifying properties.The mTOR (mammalian target of rapamycin) signaling pathway is involved in major multiple cellular functions, including protein synthesis, cell growth and proliferation and synaptic plasticity, which may influence neuronal excitability and be responsible for epileptogenesis.This review explores the relevance of the mTOR pathway to epileptogenesis and its potential as a therapeutic target in epilepsy treatment by presenting the current results on mTOR inhibitors, in particular, rapamycin, in animal models of diverse types of epilepsy.Limited clinical studies in human epilepsy, some paradoxical experimental data and outstanding questions have also been discussed.Epilepsi tekrarlayan nöbetlerle karakterize, genetik, nörotransmitter defektleri, iyon kanalı bozuklukları ve edinilmiş birçok etyolojinin neden olduğu morbidite ve mortalite nedeni olan birey ve toplum üzerinde büyük bir yük oluşturan kronik nörolojik bir hastalıktır. Birçok epilepsi hastası ilaçlar ile tedavi edildiğinde nöbet geçirmezken hastaların yaklaşık üçte birinde nöbetler hâlâ ilaçlara dirençlidir. Ayrıca, nöbetler antiepileptik ilaçlarla iyi kontrol edildiğinde bile mevcut ilaçlar epilepsinin gelişimini önleme veya azaltmaya yönelik hastalık düzenleyici özelliklere antiepileptojenik etkiye sahip değildirler. Bu nedenle, hem ilaçlara dirençli epilepsi problemini hem de hastalıkları değiştirici terapilerin eksikliğini gidermek için yeni tedavilerin araştırılması gerekmektedir.

mTOR (rapamisin memeli hedefi) sinyal yolağı, nöronal uyarılabilirliği etkileyebilen ve epileptojenezden sorumlu olabilen protein sentezi, hücre büyümesi ve proliferasyon ve sinaptik plastisite, nöronal morfoloji ve kortikal gelişim dahil olmak üzere bir çok hücresel fonksiyonlarda rol oynayabilen bir yolaktır. mTOR yolağının fizyolojik düzenlemesi normal hücresel işlev için gereklidir. Anormal mTOR sinyalleri çeşitli nörolojik hastalıklarda rol oynayabilmektedir. Beyindeki mTOR  nöron sentezinde, hücre sağ kalımında ve göç gibi MSS gelişiminde yer alan çeşitli süreçlere aracılık eder, bununla birlikte nöronal ve glial diferansiasyon, aksonal filizlenme, aksonal rejenerasyon ve miyelinasyon, dendritik gelişim ve mikrotübül dinamikleri, sinaptogenesis gibi diğer bazı özel süreçlerde yer alır.  mTOR yolu sinaptik yapıyı ve esnekliğini kontrol eden mekanizmalar yoluyla ve iyon kanallarının ve reseptörlerin ekspresyonunu modüle ederek  dolaylı olarak nöronal uyarılabilirliği etkiler. Anormal mTOR sinyalleri, frajil X sendromu, Down sendromu ve Rett sendromu gibi hastalıklarda da rol oynamaktadır. Bilişsel kusurlarla karakterize edilen bu nörolojik bozukluklarda düzensiz mTOR sinyalizasyonunun potansiyel tutulumu muhtemelen öğrenme ve bellek mekanizmalarındaki rolü ile bağlantılıdır

mTOR yolağının disregülasyonu, fokal kortikal displazi, tuberoskleroz kompleksi, ganglioglioma ve hemimegalensefali içeren epilepsiye yol açan farklı beyin hastalıklarının oluşumunda rol oynamıştır. mTOR yolağının hiperaktivasyonu ile infantil spazmlar, temporal lob epilepsisi, status epileptikus, absans epilepsi, travmatik beyin hasarı ve yenidoğan döneminde hipoksi-iskemi gibi edinilmiş epilepsilerin oluşmasında farklı hayvan modellerinde önemli bir rol oynamaktadır. Buna uygun olarak, farklı çalışma örneklerinde rapamisin ve analogları olarak mTOR inhibitörleri antikonvulzan aktivite ile bazı hayvan modellerinde epileptogenezle ilgili mekanizmaları önleyerek nöbet gelişimi azalttığı gösterilerek kanıtlanmıştır. mTOR'un nöronal uyarılabilmesini etkileyen hücresel fonksiyonlara katılması göz önüne alındığında, bu sinyal yolunun spontan nöbetlerden sorumlu olabileceği veya buna katılabileceği şaşırtıcı değildir ve bu yol hem epileptogenezis hem de nöbet farmakoterapisi için önemli bir hedef oluşturabilir. 2000 yılı başından beri, birçok preklinik ve bazı klinik veriler hem genetik hem de edinilmiş epilepsi sendromlarında mTOR yolağının önemini vurgulamıştır.

Bu malformasyonlar veya başka deyişle mTORopatiler ile ilgili epilepsiler şunları içerir: hemimegalensefali, ganglioglioma, fokal kortikal displazi (FCD) ve tuberoskleroz kompleksi (TSC). mTORopatiler terimi aşırı mTOR sinyal uyarılması sonucu olarak değişmiş korteks mimarisi, anormal nöronal morfoloji ve kolay geçirilen epilepsi ile karakterize edilen nörolojik bozuklukları epileptogenez için muhtemel bir histopatolojik alt tabakayı sunmaktadır. Öte yandan, nöbetler kendiliğinden başka herhangi bir patolojinin yokluğunda, doğrudan mTORC1 aktivitesinin aktivasyonuna neden olabilir. mTOR hiperaktivasyonunun mevcut olduğu, genetik ve edinilmiş epilepsinin birçok deneysel modeli, mTOR inhibitörlerine duyarlıdır. Rapamisin ve diğer mTOR inhibitörleri birçok deneysel modelde nöbetleri azaltır, nöbet gelişimini geciktirir veya epileptogenezi önler. Bu kanıt, mTOR yolağının düzenlenmesinin epileptojenez ve epilepsi gelişiminde anahtar bir koşul gibi gözüktüğü hipotezini desteklemektedir. Bugüne kadar, mTOR inhibisyonunun birkaç deneysel modelde nöbet aktivitesinin inhibisyonuna nasıl neden olduğuna dair mekanizmalar halen belirsizdir. Bununla birlikte, seçici mTOR inhibitörlerinin kullanımı, epilepsinin bu bozukluklara bağlı olarak yönetilmesi veya sonunda önlenmesi için önemli bir yeni terapötik stratejiyi temsil edebilmektedir.

Tuberosklerozlu hayvan modellerinde;  mTOR inhibitörleri epilepsinin gelişimini önler ve altta yatan beyin anomalilerini azaltır. Hayvanlarla yapılan çalışmalardan elde edilen bilgilerde mTOR yolunun epilepsi gelişiminde rolü olduğu gösterilmiştir. Tuberosklerozlu hastalarla yapılan erken faz klinik çalışmalarda da mTOR inhibitörlerinin nöbet azaltma ve hastalığı modifiye edici etkileri gösterilmiştir.  Klinik açıdan, tuberoskleroz ve dirençli epilepsi hastalarında, mTOR inhibitörlerini kullanarak daha büyük kontrollü çalışmalar devam etmektedir. 

mTOR  mTORC1 ve mTORC2 olarak iki farklı kompleksten oluşur. mTORC1 Nutrisyonel uyarılara, trofik ve metabolik faktörlere cevap verirken protein traslasyonunu artırır. mTORC2  İnsülin gibi büyüme faktörleri tarafından kontrol edilir. Oksidatif ve replikatif stres karşısında genom stabilitesinin sağlanmasında rol alır. Başlangıçta Rapamisinin sadece mTORC1 üzerinde etki ettiği düşünüldü ancak son zamanlarda mTORC2 üzerine de etkisi olduğu gösterildi. Rapamisinin kronik kullanımının mTOR2 sinyalini azalttığı gösterildi.

Tuberoskleroz TSC1(Hamartin) veya TSC2 (Tuberin) tümör supresör genlerinin inaktivasyonu nedeni ile ortaya çıkar. Tuberin ve hamartin hücre proliferasyonu ve farklılaşmasında rol oynar ve mTOR yolağını negatif olarak etkiler. Anormal hücre büyümesi ve proliferasyonu nöronların eksitabilitesini arttırabilir ve nöbeti tetikleyebilir. TSC 1 inaktivasyonu anormal mikroglia proliferasyonu, progresif epilepsi ve erken ölüme yol açabilir.

Zeng ve ark. TSC hayvan modelleri üzerinde rapamisinin antiepileptojenik etkinliği hakkındaki ilk çalışmayı yapmışlardır.  Talos ve ark. Nöbetten hemen önce ve sonra rapamisin verilmesinin glutaminerjik nörotransmisyondaki artışı engellediği, böylelikle sonradan gelişebilecek epilepsi ve otistik davranışları azalttığı gösterilmiştir. Ander ve ark. mutant farelere gebe olan anne farelere verilen prenatal tek doz rapamisin tedavisinin mutant farelerde ölümü engellediğini gösterdiler. Way ve ark. TSC fare modellerine pre ve post-natal kombine rapamisin tedavisi uygulamışlar ve tedavinin histolojik olarak tam düzelme sağladığı ancak kombine tedavi alan hayvanların, öğrenme-hafıza görevlerinde prenatal tedavi alanlar kadar iyi performans göstermediğini gösterdiler. Grajkawska ve ark. Hamartin ve tuberin ekspresyonunun FCD1B de arttığını göstererek TSC ile FCD arasındaki benzerliği desteklemiştir. mTOR inhibitörlerinin PTEN knock-out fare modellerinde nöronal hipertrofi ve makrosefaliyi geri döndürdüğü gösterilmiştir. Parker ve ark. Rapamisinin STRADalfa deplesyonu olan farelerin serebral kortekslerindeki aberrant kortikal laminasyon ve heterotopiyi düzelttiğini göstermişlerdir. TSC, FCD, MSE, PTEN mutasyonu ilişkili sendromlar, TORopatiler olarak ifade edilmiştir. Sturge Weber Send. ve NF1 in de TORopati olduğunu destekleyen kanıtlar vardır. Nörofibromin mTOR yolağının negative regülatörüdür. Sturge Weber Sendromu olan hastaların vasküler lezyonlarından alınan örnekler incelendiğinde mTOR yolağının aktive olduğu gösterilmiştir.

Raffa ve ark. semptomatik infantil spazmı olan fare modellerinde rapamisinin teropatik etkisini araştırmışlardır. Çok yüksek dozlarda rapamisin infantil spazmı baskılamış. 3 günlük pulse tedavisi; spazmları kalıcı olarak durdurmuş ve bilişsel fonksiyonları geliştirmiştir. Macios ve ark. kianik asit üzerinden indüklenen statusta hipokampüs, korteks gibi farklı beyin bölgelerinde mTOR yolağının aktive edildiği gösterilmiştir. Rapamisinin uzun süre kullanımından sonra sensitizasyon geliştiği, kianik asit ile indüklenen epilepside nöbet eşiğinin değiştiği ve beyinde anatomik değişikliklerin (hipokampüs volümünde azalma vs) ortaya çıktığı gösterilmiştir. Bu bulgular göstermiştir ki; kronik mTOR inhibitör kullanımı; kan beyin bariyerinde değişiklikler, nöronal uyarı eşiğinde düşme, kianik asit ile prokonvulzif uyarıya neden olmaktadır. Browster ve ark, Pilokarpinle uyarılarak status geliştirilen fareler Rapamisinin hipokampüse bağlı mekansal öğrenme ve hafıza üzeine etkisini araştırmıştır. Rapamisin ile tedavi edilen farelerin daha iyi performans gösterdiği gösterilmiştir. Farklı çalışmalardan farklı sonuçlar gelmesi nedeniyle status tedavisinde mTOR inhibitörlerinin etkililiği net olarak gösterilememiştir. Yayınlanan tüm rapamisin temporal lob epilepsileri çalışmalarında, epilepsi nöbetlerinde tam bir geri dönüşüm sağlanamadığından daha ileri çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. Erlich ve  ark. nın yaptığı çalışmada travmatik beyin hasarının mikroglia aktivasyonuna neden olduğu gösterilmiştir. Kapalı kafa travması sonrası 4 saat içinde yapılan rapamisin enjeksiyonu  fonksiyonel düzelme üzerinde önemli derecede etki etmiştir. Neonatal hipoksik iskemik ensefalopati vakalarında da hipokampüs ve neokortekste mTOR aktivasyonunun olduğu Talos ve ark. tarafından gösterilmiştir. Nöbetten hemen önce ve hemen sonra rapamisin verilmesinin hem hipokampüs hem de neokortekste mTOR aktivasyonunu inhibe ettiği görüldü. Rapamisinle tedavi edilen hayvanlarda otistik davranışlar daha az görüldü.

Klinik rehberler TSC hastalarının parsiyel nöbetlerinde ve infantile spazmın tedavisinde vigabatrin kullanılmasını öneriyor. İlginç olarak vigabatrinin mTOR yolağını da kısmi inhibe ettiği gösterilmiştir. Muncy ve ark. ilaç dirençli epilepsi vakasında ilk kez rapamisin tedavisini denemişlerdir. 10 yaşındaki TSC kız vaka ineffektif tuberektomi sonrası 10 ay boyunca 0,15 mg/kg/g rapamisin tedavisi verilmiş ve nöbet sıklığında dramatik azalma gözlenmiştir. Krueger ve ark. SEGA sı olan 28 hastayı analiz etmişler. Aktif epilepsisi olan 16 hastaya 3mg/m2/doz evorolimus 6 ay boyunca oral olarak verilmiş. SEGA boyutlarında anlamlı küçülme saptanmış. Tedavi öncesi son 6 aylık nöbet sıklığı ile karşılaştırıldığında; 9 hastada anlamlı azalma, 6 hastada nöbet sıklığı aynı, 1 hastada nöbet sıklığı artmış olarak bulunmuş. Kotulska ve ark. 3 yaş altındaki SEGAlı TBS lu hastalara  Evorolimus vererek ortalama 35 ay takip etmişler. 8 çocuğun 6 sında SEGA volümünde en az %50 azalma tespit edilmiştir.  İlaç dirençli epilepsisi olan 1 çocukta nöbetler tamamıyla durmuş, 2 çocukta nöbet sıklığında en az %50 azalma olmuştur. Yan etki açısından daha büyük çocuklara ve erişkinlere benzer sonuçlar çıkmış. Krueger ve ark. TSC tanılı 20 hastanın 17 sinde nöbet sıklığının ortalama %73 azaldığını, ailelerin beyanına göre davranışsal iyileşme ve yaşam kalitesinde iyileşme görülmüştür. French ve ark EXIST  Faz 3  SEGA + TSC  Evorolimusun etkinliği ve güvenliği  çalışmasında anlamlı olarak nöbetlerin azaldığını ve yan etki açısından önemli yan etki tespit etmediklerini bildirmişlerdir. Cardomone ve ark. 13 çocuk ve adölesan TSC hastaya Evorolimus verilmiş SEGA volumlerinde azalma, dirençli nöbetlerde azalma tespit ederken yan etki açısında tolere edilebilir olduğunu bildirmişlerdir.

Gelecekte belki de en önemli gelişme mTOR inhibisyonu ile hedefe yönelik epilepsi tedavilerinin tasarlanması alanından gelecektir. Mevcut veriler mTOR inhibitörlerinin TSC ve diğer mTORopatilerde nöbet sıklığında iyileşme sağlayabileceğine işaret etmektedir. Rapamisin ve diğer mTOR inhibitörleri, regülasyonu bozulan bu patolojilerde sadece epileptik nöbetlerin değil aynı zamanda hamartomatöz tümörlerin, gelişimsel malformasyonların ve otistik özelliklerin de tedavisini gündeme getirmiştir.

Epilepsi tedavisinde mTOR inhibitörlerini  diğer antiepileptik ilaçlar gibi mi kullanacağız?  Mevcut klinik veriler umut vericidir. Nöbet kontrolünü sağlamak için uzun süreli tedavi gerekebilir. Uzun vadede güvenliliği ile ilgili sorular halen açık kalmaktadır. Uzun süreli mTOR inhibisyonunun gelişmekte olan beyin yapısı ve fonksiyonu üzerindeki etkisi hala tam olarak anlaşılamamaktadır. Evorolimusun güvenliliği ile ilgili klinik çalışmalar umut verici olsa da, uzun süreli yan etkiler göz önüne alınmalıdır. Diğer antiepileptik ilaçlar ile etkileşimi bilinmemektedir.