Konjenital Miyopati

KONJENİTAL MİYOPATİLER

 

Hazırlayanlar

Uzman Dr. Ayşe Kaçar Bayram

Doç. Dr. Hüseyin Per

Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Nöroloji Bölümü

 

Giriş

Konjenital miyopati terimi ilk kez Shy ve Magee¹ tarafından 1956 yılında konjenital nonprogresif miyopati olarak tariflenmişdir. Konjenital miyopatiler iskelet kası biyopsisinde karakteristik histopatolojik bulguları olan erken başlangıçlı güçsüzlük ile seyreden, normal ya da hafif artmış kreatin kinaz düzeylerini içeren heterojen genellikle genetik zemini olan bir kas hastalığı grubudur.^2-5 Hastalığın şiddeti ağır akinetik fetal formdan, hafif seyirli erişkin yaşta başlangıç ve fonksiyonel bozulma gösteren forma kadar değişir. Konjenital miyopatilerinin ortak özelliği, kas hücreleri içinde morfolojik ve patolojik değişiklik göstermeleridir.⁶ Konjenital miyopati alt tiplerinin tanılarının konması hala büyük oranda kas hücrelerindeki bu spesifik yapısal bozuklukların histokimyasal yöntemler ve elektron mikroskobi incelemeleri sonucunda olmaktadır.^6,7

Sınıflandırma

Konjenital miyopatiler protein birikimi ile birlikte seyreden miyopatiler, santral kor miyopatiler, santral nükleusla birlikte olan miyopatiler ve anormal lif oranı ve boyutu ile seyreden miyopatiler olarak sınıflandırılabilir.^2-5,8-12 Konjenital miyopatilerin sınıflandırılması Tablo 1’de özetlenmiştir. Güncel çalışmalar konjenital miyopatilerin klinik ve histopatolojik olarak üst üste binen ve beklenenden çok daha fazla benzerlik gösteren bir hastalıklar grubu olduğunu göstermektedir.^10-12 Bunun bir sonucu olarak genetik incelemeler daha da önem kazanmıştır.

Epidemiyoloji ve Etyopatogenez

Konjenital miyopatiler İsveç'te 1:22.480, Amerika Birleşik Devletlerinde 1:26.000 ve Kuzey İngiltere'de 1:35.000 prevalans ile nadir hastalıklardır.^2-5,7,13 Konjenital miyopatiler ile çok sayıda gen ilişkilendirilmiştir ama hastaların yaklaşık üçte birinde genetik neden saptanamamıştır. Konjenital miyopatilerin en önemli özelliklerinden birisi genetik olarak heterojen olmalarıdır. Örneğin farklı genlerdeki mutasyonlar tek bir konjenital miyopati tipine neden olabilirken, aynı gendeki bir mutasyon farklı konjenital miyopati tipleri de oluşturabilmektedir. Aynı gendeki mutasyon çok geniş bir spektrumda klinik-patolojik fenotipin ortaya çıkmasına neden olabilirken farklı genlerdeki mutasyonlar sıklıkla kusurlu gen ürünlerinin benzer fonksiyonlarına bağlı olarak aynı konjenital miyopatiye neden olabilir. Buna ek olarak, bir alt tip için belirleyici olduğu düşünülen farklı histopatolojik özellik, aynı hastada farklı genetik tanı ile sunulabilir¹². Konjenital miyopatili hastalarda genetik gelişmelere rağmen kas biyopsisi halen gereklidir.

Klinik Bulgular

Konjenital miyopatiler sıklıkla doğumda veya doğumdan hemen sonra ilerleyici olmayan veya çok hafif ilerleyen kas güçsüzlüğü, normal veya azalmış derin tendon refleksleri ve motor gelişim basamaklarında gerilik ile karakterizedir. Konjenital miyopatili hastalar asfiksi ile beraber olmadığı sürece normal kognitif fonksiyon ve zekaya sahiptir.⁴ Konjenital miyopatiler doğum öncesi polihidramniyoz ve erken doğumlar gibi gebelik komplikasyonları ile gelebilirler.  Konjenital miyopatilerin en ciddi formları yenidoğan ve süt çocukluğu döneminde hipotoni, kas güçsüzlüğü, kurbağa bacağı şeklinde postür, solunum ve bulbar kaslarda güçsüzlük ile karakterizedir (Tablo 2).^2-4 Konjenital miyopatilerde nadir de olsa kalp tutulumu görülebilmektedir ve özellikle bu durum TTN, MYH7 ve ACTA1 gen mutasyonu ile ilişkilidir.^2-5 Ekstraoküler kasların tutulumuna bağlı oftalmoparezi ciddi konjenital miyopatilerin bir özelliği olup başvuru sırasında olabileceği gibi çocukluk çağında da gelişebilmektedir. Miyopatiye ikincil uzun ince yüz, yüksek damak, skolyoz, güvercin göğüs, ayak deformiteleri tipiktir. Kas güçsüzlüğü şiddetli olan olgularda solunum kasları tutulabilir, yutma güçlüğü, doğumsal kalça çıkığı, dirsek kontraktürleri ve zamanla gelişen skolyoz gelişebilir. Şiddetli etkilenen bireyler bağımsız olarak soluyamazlar ventilatöre ihtiyaç duyabilir ve ağızdan beslenemeyebilirler. Konjenital miyopatilerin progressif olmadıkları kabul edilse de klinik semptomlarda yavaş bir ilerleme ergenlik döneminin sonlarından başlayıp,  erişkin dönemin ortalarına kadar sürebilir. Aynı histolojik yapıdaki hastalarda bile klinik farklı olabilir. Sıklıkla bağımsız hareket edebilen konjenital miyopatili çocukların bu yeteneğini daha sonra kaybetmeyeceğine inanılmakla birlikte, hareket yeteneği olan konjenital miyopatili hastaların %22'sinde aralıklı tekerlekli sandalye kullanımı gerekli olurken % 9'u bir kaç yıl içinde tekerlekli sandalyeye bağımlı hale gelebilir.^2,4,7-9 Hareket kabiliyetini kaybeden hastalarda bunun nedeni hareket yeteneğindeki kaybın ilerleyici kas gücü kaybından ziyade hali hazırda bozulmuş olan kas gücüne, artan vücut kitle indeksinin ilave etkisini yansıtması olabilir.

Tanı

Serum kreatin kinaz seviyeleri normal olabileceği gibi bazen 5 kata kadar yükselebilir ki bu durum muskuler distrofi ile karışabilir.^2-4,8-10 Hayatın ilk birkaç haftasında serum kreatin kinaz değerlerinin non-spesifik olarak yükselebileceği unutulmamalıdır. Sinir iletim çalışmaları sıklıkla normal olup elektromiyografide normal, miyopatik ve nadiren nöropatik (yenidoğanların ciddi güçsüzlüğünde ya da hastalığın geç seyrinde distal kaslarda) değişiklikler izlenebilmektedir. Kas ultrasonografisi de yatak başında ayırıcı tanıda kullanılabilmekte fakat yapan kişinin çok tecrübeli olması gerekmektedir.  Hastalar konjenital miyopatinin klinik karakteristiklerini gösterse de kas biopsisi, kas güçsüzlüğü yapan ve tanıda karışıklığa neden olan diğer hastalıkların dışlanması ve spesifik histopatolojik tanının yapılabilmesi için gereklidir.^6,7 Eğer kas tutulumu yamalı ise klinik bulgular ve kas görüntüleme bulguları biyopsinin yapılacağı kasın seçiminde yardımcıdır. Zayıf, ama dejeneratif sürecin son aşamasında olmayan kaslar, biyopsi için en iyi olanlarıdır. Biyopsi için en çok tercih edilecek yerler vastus lateralis, deltoid ve biseps kaslarıdır.^2,4 Konjenital miyopatilerinin kas biyopsisi histopatolojik özellikleri Tablo 3’de özetlenmiştir. Birçok konjenital miyopati ışık mikroskopi incelemesi ile tanı alabilir ve konjenital musküler distrofilerin aksine immunohistokimyasal ve Western Blot incelemeleri nadiren gerekmektedir. Elektron mikroskopik incelemeler ise ışık mikroskopi incelemelerini doğrulamak ve daha farklı morfolojik değişiklikleri saptamak için kullanılmaktadır. Histolojik tanı muhtemel kalıtım modeli ve klinik seyir ile ilgili yararlı bilgiler sağlayabilirken, ayrıntılı bilgiler genetik tanı ile elde edilir. Genetik incelemeler kas biyopsisinden önce alternatif tanıları dışlamak veya hastanın durumu kas biyopsisi uygulanamayacak kadar kritik olduğunda ön plana alınmaktadır.^2-5 Histolojik tanıdan sonra klinikte hastalığın şiddeti, oftalmopleji, pitozis, düşük ayak gibi klinik özelliklerin eşlik edip etmediği hangi genetik incelemenin yapılacağına yol gösterebilir.⁹ Neden olan genin saptanması konjenital miyopatili olgularda altın standart haline gelmekte ve ilerleyen yıllarda gen spesifik tedavilerin gelişmesine olanak sağladığı için önemi her geçen gün daha da artmaktadır. Kas MRG daha büyük çocuklarda genetik incelemeye yol göstermesi açısından yardımcı olabilir.¹⁴ Şüpheli vakalarda ölüm sonrası tanısal değerlendirmeler için kas, kan ve fibroblast örneklemelerinin yapılması büyük önem taşımaktadır.

Ayırıcı Tanı

Konjenital miyopatiler ile musküler distrofiler, konjenital miyotonik distrofi, Pompe hastalığı gibi metabolik miyopatiler, konjenital miyastenik sendromlar, spinal musküler atrofi, konjenital hipomiyelinizasyon miyopatisi ve Prader Willi sendromu arasında klinik olarak büyük benzerlikler bulunmaktadır (Tablo 2).^2-5 Konjenital miyopatiler bir dışlama tanısı olup kas biyopsisinden önce birçok incelemenin yapılması gerekebilir. Çocukluk çağı veya daha geç başlangıçlı konjenital miyopatilerde ise ayırıcı tanıya omuz kalça kavşağı kaslarını tutan musküler distrofiler, miyotonik distrofi, herediter sensorimotor polinöropati, spinal musküler atrofi tip 3 ve kazanılmış inflamatuvar ve otoimmun hastalıklar eklenmektedir (viral miyozit, otoimmun miyasteni gravis, Guillain Barre sendromu, kronik inflamatuvar demiyelinizan polinöropati, vs.).⁴ Artmış refleksler ve santral sinir sistemi disfonksiyonu konjenital miyopati tanısından uzaklaştırsa da bu hastalarda perinatal asfiksi ve buna bağlı hipoksik iskemik ensefalopatinin görülebileceği unutulmamalıdır.

 

Tedavi ve Prognoz

Koruyucu hekimlik açısından genetik konsültasyonu ve prenatal tanı önem arz eder.  Konjenital miyopatilerde genel olarak destekleyici ve palyatif tedavi multidisipliner yaklaşımla verilmelidir.⁵ Hastaların risk durumlarına göre solunum fonksiyon testlerin takibi, kardiyak problemleri olan olgularda EKG ve ekokardiyografi, beslenme ve büyüme parametreleri, yutkunma ve bulber güçsüzlük, uyku problemleri olanlarda polisomnografi, hareket kabiliyeti ve skolyoz yönünden takipleri yapılmalıdır. Enfeksiyonlarla mücadele edilmelidir. Fizik tedaviye zaman kaybetmeden başlanılmalı, aerobik ve yormayacak düşük etkili egzersizler yönünden hastalar cesaretlendirilmeli, oluşan kontraktürler rahatlatılmalı, aynı zamanda yeni oluşabilecek kontraktürlerin de önüne geçilmesi hedeflenmelidir.^2-5 Psikoterapi bu hastalarda unutulmamalıdır. Anestezi ilişkili malign hipertermi daha çok santral kor hastalığı olan çocuklarda görülmekle beraber, RYR1 gen mutasyonu olan multiminikor hastalığı ve sentronükleer miyopatiler ile beraber de görülebilir. Bu nedenle konjenital miyopati şüphesi olan ya da konjenital miyopati alt tipi bilinmeyen hastalarda klinisyenler malign hipertermi olasılığını akılda tutmalıdır. Piridostigmin, L-Tirozin, dantrolen, albuterol, salbutamol gibi ilaçların değişik konjenital miyopati olgularında faydalı olduğunu bildiren yayınlar vardır. Hastanın yaşı ve hastalığın ortaya çıktığındaki şiddeti prognoz hakında fikir verir. Prognozu belirleyen en önemli faktörler bulbar tutulum ve solunum yetmezliğinin derecesidir. Colombo ve arkadaşlarının⁷ 125 hastalık serilerinde büyük oranda yaşamın ilk yılında olmak üzere, hastaların %12'sinin kaybedildiği bildirilmiştir.

 

PROTEİN BİRİKİMİ İLE BİRLİKTE OLAN KONJENİTAL MİYOPATİLER

Nemalin Miyopatinin karakteristik morfolojik özelliği nemalin cisimcikleri ya da çubuğu olarak bilinen Z-çizgisi proteinlerinin birikiminin varlığıdır. Shy ve arkadaşlarının¹⁵ 1963 yılında ilk kez iki bebekte tanımladıkları nemalin miyopatinin, aslında tek bir hastalıktan çok bir hastalıklar grubu olduğu uzun süredir bilinmektedir. En sık görülen konjenital miyopati formunun Nemalin miyopati (NEM) olduğu düşünülmekte olup prevalansının 1:50000 olduğu tahmin edilmektedir.^16-19 Konjenital miyopatilerin yaklaşık % 17’si NEM grubudur.^2-5 Hastalığın seyri değişkendir. Hastalığın şiddetine göre farklı gruplara ayrılır. 1) Ciddi seyirli konjenital NEM 2) Benign seyirli konjenital NEM 3) Tipik konjenital NEM 4) Çocukluk çağı–Juvenil başlangıçlı NEM 5) Erişkin NEM 6) Oftalmopleji ve Kardiyomiyopati gibi atipik seyreden diğer formlar. Yüz kırk üç olguluk bir seride ciddi seyirli konjenital NEM %16, orta seyirli NEM %20, tipik konjenital NEM %46, çocukluk çağı başlangıçlı NEM % 13, erişkin form NEM %4 olarak bildirmişlerdir.³ Kap hastalığı, zebra cisimciği miyopatisi, intranükleer rod miyopatisi ve aktin miyopatisi NEM’nin varyantlarıdır. Miyosin kalın filamentlerin birikimi ise miyosin depo (hiyalin cisimciği) miyopatisinde görülmektedir.⁵

Benign seyirli formunda etkilenen yenidoğan normal veya hafif hipotonik görünür. Motor gelişiminde gecikme meydana gelene kadar gözden kaçabilir. Bu form yavaş seyirli olma eğilimindedir. Proksimal kaslar distal kaslardan daha çok etkilenir. Yüz kaslarındaki zayıflık, dismorfik yüz (uzun ve dar yüz, yüksek yerleşimli damak) görünümüne neden olur.¹⁹ Aksiyel zayıflık, skolyoz gelişmesine neden olur. Ciddi seyirli konjenital NEM doğar doğmaz solunum yetmezliğine ve ölümüne neden olur. Konjenital NEM’li olgularda klinik bulgular sıklıkla yenidoğan döneminde ortaya çıkmaktadır. Jeneralize güçsüzlük, hipotoni, fasiyal güçsüzlük, diyafram kası tutulumu ve solunum sıkıntısı görülebilir. Artrogripozis, güvercin göğüs deformitesi, yüksek damak, konjenital fraktürler, santral sinir sistemi tutulumu ve ilerleyici kardiyomiyopatinin eşlik ettiği vakalar bildirilmiştir. Ventilatör desteği olması ve artrogripozis varlığı yaşamın ilk yıllarında yüksek oranda mortalite ilişkilidir.⁴ Tersine 18 aydan önce desteksiz yürümek yaşam beklentisi için bir belirteç olarak kabul edilir. Bazı hastalar çocukluk çağı boyunca veya erişkin döneminde tamamen veya ilave olarak gastrostomi ile beslenmeye ve gece ventilasyon desteğine ihtiyaç duyarlar. Tipik konjenital NEM’li çocukların çoğu yürüyebilir. Ayrıca HIV ile ilişkili erişkin başlangıçlı nemalin miyopati olguları tanımlanmış ve bunların diğer nemalin miyopati olgularından farklı olarak ışık mikroskopisinde küçük vakuoler ve granüler dejenerasyonu içeren bir seri değişikliklerle karakterize oldukları belirtilmiştir.²⁰

Konjenital NEM’li hastaların kas biyopsileri kas hücrelerinde tipik rod benzeri Z-disk türevi materyal birikimi gösterir. Rodlar tipik olarak sarkoplazmada bulunur, bazen çekirdek içinde de bulunabilir. Rod formasyonu iskelet kasındaki α-actin (ACTA1), nebulin (NEB), tropomyosin 3 (TPM3), tropomyosin 2 (TPM2), troponin T1 (TNNT1), cofilin (CLF2), ve son dönemlerde, BTB/Kelch protein ailesi üyesi (KBTBD13) mutasyonlarıyla ilişkilidir.^16,18 Nemalin cisimcikleri modifiye Gomori trikrom boyası ile kırmızı-mor renkte ve elektron mikroskopide dens cisimcikler şeklinde görülürler. Nemalin cisimcikleri miyonükleusların iç yüzeyinde birikir. Nemalin cisimcikleri erişkinlerde NEM’e özgü olmayıp inflamatuar miyopatilerde de sekonder olarak görülebilir. Geç başlangıçlı nemalin miyopati monoklonal gamapatileri akla getirmelidir. Nemalin miyopati de destek tedavisi haricinde küratif tedavi yoktur.

Aktin Flament Birikimli Miyopati (AFAM ) ve Kap Hastalığı

Güncel bilgilerimiz,  AFAM ve kap hastalığının NEM’nin bir formu olduğu şeklindedir. Farklı olarak AFAM kas fibrillerinde uniform olarak aktin flametlerinin birikimi ve keskin bir sınırla sarkomer ve diğer yapısal elemanlardan ayrılmasıdır. Hastaların klinik özellikleri ACTA1 mutasyonu olan NEM’li bireylere benzemekle beraber, bu hastalığın seyri NEM’e göre daha şiddetli seyrettiği ve ikinci dekata kadar yaşamın beklenmediği bildirilmiştir.¹⁷

Kap hastalığı sarkolemmanın altında ince flamentlerin birikimi ile karakterize nadir bir konjenital miyopatidir. Subsarkolemmal inklüzyon cisimciklerinin enine kesitlerdeki görüntüsü nedeniyle kap hastalığı adını almıştır.²¹ Kap içeren fiberlerin sayısı %5 ile %50 arasında değişir ve kap birikimi yaş ile artış gösterir. Kap hastalığının üç genetik nedeni bilinmektedir. TPM2, TPM3 ve ACTA1 genleridir.^17,21 Kap hastalığının klinik özelikleri tropomyosin ve ACTA1 gen mutasyonu olan NEM’li olgularla benzerlik gösterir.

Miyosin Depo Miyopatisi

Bu miyopati ilk olarak hiyalin cisimciği miyopatisi olarak isimlendirilmiş fakat günümüzde miyosin depo miyopatisi kullanılması tercih edilmektedir. Bu hastalıkta yavaş kasılan Tip 1 kas liflerinin subsarkolemmal bölgelerinde hiyalin cisimciklerinin birikimi ile karakterizedir. Bu birikimler Hematoksilen-Eozin ve Gomori boyası ile soluk boyanırken ATP gibi oksidatif boyalarla boyanmazlar. Hastaların çoğunda MYH7 genindeki otozomal dominant mutasyon saptanmıştır. Hastalar genellikle çocukluk çağında başlayan yavaş ilerleyici yaygın bir güçsüzlükle başvururlar. Ciddi seyirli olguların çoğu çocukluk çağından başlayan hızlı ilerleyici güçsüzlük, skolyoz, kontraktür, zamanla yürüme yeteneğinin kaybı ve erken erişkinlik döneminde solunum desteğine ihtiyaç duyar hale gelirler. En sık görülen klinik özellikler skapulo-peroneal ve limb–girdle tipi güçsüzlük, düşük ayak, baldır kaslarının hipertrofisi, skolyoz ve solunum yetmezliğidir. Kardiyomiyopati ve aritmi bazı MHY7 gen mutasyonu olan olgularda görülebilmektedir. CK değeri normal veya hafif artmış olabilir. MHY7 gen mutasyonu izole olarak hipertrofik ve dilate kardiyomiyopati de yaptığı bilinmektedir.^17,22

SANTRAL KOR MİYOPATİLER

Santral kor hastalığı

Kor miyopatili hastalar geleneksel olarak santral kor hastalığı veya multiminikor hastalığı olarak alt gruplara ayrılır. Santral kor hastalığının 1956 da Shy ve Magee¹ tarafından doğumla birlikte başlayan güçsüzlük ve hipotoni şikayetleri olan bir ailenin beş üyesinde tanımlanması miyopatiler için bir dönüm noktası olmuştur. Santral kor tanımı 1958 yılında ilk kez kullanılmış, 1973 yılında malign hipertermi ile ilişkili olduğu, 1990 yılında da riyanodin reseptör 1 (RYR1) geninin 19q13.1 bölgesindeki bir mutasyon sonucu geliştiği gösterilmiştir.^3,4

Santral Kor hastalığı sıklığı 5-6:100.000 oranında olan miyopatiler içinde muhtemelen en sık görülen form olduğu düşünülmektedir. İngiltere’de yapılan bir çalışmada 1:250000 de görüldüğü, Japonya'daki RYR1 mutasyon sıklığı ise 1:2000 olarak bildirilmiştir. Santral kor hastalığı hala az tanınabilmektedir. Bunun nedeni de erken dönemde alınan biyopsilerde karakteristik histopatolojik değişikliklerin görülmemesidir.^2-5,23

RYR1 geninin 19q13.1 bölgesindeki bir mutasyon sonucu oluşan kas fibrilleri arasında kor varlığıyla karakterize bir hastalıktır. Korlar iyi sınırlanmış, etrafı oksidatif boyalardan yoksun olarak çevrilmiş, kas fibrillerinin stoplazmasında bulunurlar. Hastalığa bu isim; mitokondri boyaları olan Süksinik Dehidrogenaz ve NADH-TR boyamalarında, kas liflerinin merkezi alanlarında, yuvarlak-oval şekilli hipoaktif alanların bulunması nedeniyle verilmiştir.^5,6 Santral kor hastalığı ve malign hiperterminin RYR1 bölgesindeki gen defektinden kaynaklanan aynı allele sahip hastalıklar olduğu anlaşılmıştır. Santral kor hastalığında otozomal dominant kalıtım sık olmakla birlikte nadiren de otozomal resesif kalıtıldığını bildirmişlerdir. Santral kor hastalığı olan bireylerin çoğunda RYR1 gen mutasyonu bulunmuş olmasına rağmen bazı ailelerde RYR1 geninde herhangi bir anormallik saptanmamıştır. Bu hastaların küçük bir kısmında hastalığın etyolojisine neden olan başka genlerin varlığı düşünülmektedir. Santral kor hastalığı olan hastalar gebelik boyunca azalmış fetal hareketler, omuz gelişi ve doğumsal kalça çıkığı hikayeleri olmakla beraber, tamamen normal bir doğum öyküleri de olabilir. Hafif hipotoni doğumdan hemen sonra ya da bebeklik dönemi boyunca kendini gösterir. Motor gelişim genellikle geridir ve hastalar 3-4 yaşına kadar yürüyemezler. Hastalar özellikle koşma, merdiven tırmanma, oturduğu yerden kalkma gibi hareketlerde zorlanırlar, 5 yaşından sonra kas zayıflığında yavaş bir ilerleme gösterir. Proksimal kaslardaki zayıflık distal kaslardaki zayıflıktan daha fazla olup üst ekstremitelerdeki zayıflık alt ekstremitelerdeki zayıflıktan daha fazladır. Tendon refleksleri azalmıştır ya da alınamaz. Bulber tutulum ve diyafragmatik kaslar etkilenmez. Hastalar asemptomatik formdan ağır klinik bulgulara kadar değişen yelpaze içinde yer alırken genellikle doğumsal kalça çıkığı, pes kavus, tendon kontraktürleri, pes planus, skolyoz ve ayak deformiteleri gibi ortopedik sorunlar ön plana çıkmaktadır.^5,10,23 Hastaların az bir kısmında klasik formdan farklı olarak yaygın hipotoni, yüz kaslarında güçsüzlük, göz bulguları (pitozis ve/veya oftalmopleji) ve artrogiropozis ile kifoskolyoz gibi ciddi iskelet malformasyonları görülebilir.¹⁰ Ek olarak ölümcül seyreden ciddi antenatal formuda bildirilmiştir. Santral kor miyopati nadir görülen bir hastalık olmasına rağmen acil cerrahi durumlarında veya ortopedik problemleriyle elektif operasyonlar için anestezi hekimlerinin karşısına çıkabilecek bir hastalık grubudur. Bu hastaların anestezi yönetiminde en önemli problem hayatı tehdit eden ciddi bir komplikasyon olan malign hipertermi gelişme olasılığının yüksek olmasıdır. Santral kor miyopatisi olan hastaların yaklaşık %28’i malign hipertermi açısından duyarlıdır.²⁴ Hem santral kor hastalığında hem de malign hipertermide esas olarak iskelet kasındaki kalsiyum düzenleme mekanizmaları bozuktur. RYR1 geni iskelet kasında kalsiyum salınımı aracılı uyarılma-kasılma işlevinde kilit rol oynamaktadır ve bu gendeki mutasyonların hastaları malign hipertermiye duyarlı hale getirdiği düşünülmektedir.^5,24 Bu defektin kor yapısının histolojik gelişimiyle olan ilişkisi hala açık değildir. Günümüzde hastalığın tam iyileşmeyi sağlayan bir tedavisi yoktur ve temel tedavi prensipleri destekleyici tedavi yöntemlerinden ibarettir. Tanı almış hastaların malign hipertermiden korunması önemlidir.

 

 

Multiminikor hastalığı

 Genetik olarak heterojen olup klasik formlu birçok hastada selenoprotein N 1 (SEPN1) geninde mutasyon söz konusudur. SEPN1 geni 1p36.11’de lokalize olup selenoprotein N1’i kodlar. Selenoprotein N1’in fonksiyonu henüz tam olarak bilinmemekle beraber, güncel hücresel çalışmalar bu protein eksikliği olan hücrelerin oksidatif strese daha duyarlı hale geldiğini ve dolayısıyla redoks ilişkili hücre hasarı karşısında koruyucu rol oynadığı düşünülmektedir.^2,3,25 Bu gendeki mutasyonlar rijiditenin de eşlik ettiği muskuler distrofi ile seyredip, klinik ve histopatolojik olarak iç içe geçmiş SEPN1 ilşkili miyopati grubunu oluşturur.²⁵ SEPN1 ilişkili miyopatisi olan hastalarda klinik olarak aksial miyopati, spinal rijidite ve skolyoz görülebilir. Uzuv zayıflığı göreceli ılımlı ve sabit kalırken, solunum zayıflığı ilerleyici olabilir.^2-5,8,9,25 Hastaların çoğu bağımsız olarak gezmeyi başarabilir ve devam ettirebilirler. Ekstraoküler kas tutulumu gözlenmezken, bulbar güçsüzlük bildirilmiştir. SEPN1 mutasyonunun tipi veya lokalizasyonuyla minikorların morfolojik paterni arasında herhangi bir ilişki yoktur. Multiminikor hastalığına neden olan 2. gen ise iskelet kası RYR1’dir. RYR1 genindeki resesif mutasyon geniş bir kilinik spektruma sahiptir.²⁶ Eksternal oftalmopleji, pitozis, yaygın güçsüzlük ve halsizlik, özellikle kalça kuşağı kaslarının etkilenmesi görülebilir.^25,26 Günümüzde klasik olmayan multiminikor hastalığında RYR1 genindeki resesif mutasyonların, SEPN1 gen mutasyonlarından daha sık olduğu bilinmektedir. Carmignac ve arkadaşları²⁷ minikor benzeri hastalığı olan çocuklarda titin (TTN) gen mutasyonu bildirmişlerdir.

Kor-Rod Miyopati

Kor-rod miyopati göreceli olarak diğer miyopatilere göre daha az görülen, ayrı veya aynı kas liflerinin farklı bölgelerinde iyi tanımlanmış kor ve rodların varlığı ile karakterize bir miyopatidir. Hastalığın klinik seyri fetal akineziden, hafif form olan yaygın güçsüzlük, proksimal ve distal ekstremitelerin tutulumu, tendon kontraktürleri, skolyoz ve pitoz şeklinde de olabilir.^2-5 Kor-rod miyopati sıklıkla RYR1 gendeki otozomal dominant ve resesif mutasyondan kaynaklanır.²⁶  Otozomal resesif kalıtılan bir hastada nebulin mutasyonunun tespit edildiği bildirilmiştir⁴. ACTA1 genindeki otozomal dominant mutasyonu olan hastaların çizgili kaslarında α-aktin yapımı etkilenmiştir ve bu hastaların kas biopsilerinde de kor ve rod görünümü olabilir.

 

SANTRAL NÜKLEUSLA BİRLİKTE OLAN KONJENİTAL MİYOPATİLER

Sentronükleer miyopatiler klinik tablo ve kalıtım modeli olarak çok değişken olabilen, bu nedenle de farklı ön tanılarla izlenebilen kas liflerinin santral ve/veya iç kısmına yerleşmiş nükleuslarla karakterize kalıtsal heterojen bir kas hastalığıdır. Sentronükleer miyopatiler ilk defa Spiro tarafından 1966 yılında miyotubuler miyopati olarak tanımlanmıştır. Bu terim hastalığın morfolojik bulgusunun, kas gelişiminin intrauterin 8-15. gestasyon haftasındaki görünümü olan miyotubullere benzemesi nedeni ile kullanılmıştır. Fakat bu terim başlangıçta yaygın olarak kullanılırken günümüzde sadece X’e bağlı resesif geçişli hastalık için kullanılır.²⁸

Sentronükleer miyopatide klinik bulgular oldukça değişken olmakla birlikte, intrauterin hareketleri az olup yenidoğan döneminden itibaren ciddi jeneralize kas güçsüzlükleri vardır. Doğum sırasında olguların %80’i entübasyon ve solunum desteği ihtiyacı duyar ve aspirasyon riski nedeniyle gastrik tüp ile beslenir. Zayıf ağlama, yutma güçlüğü, boy ve baş çevresinin 90. persentilin üzerinde olması, derin tendon reflekslerinin yokluğu, prematüre doğum, uzun el ve ayak parmaklar, pes ekinovarus görülebilen diğer bulgulardır. Hastaların çoğunda prenatal ultrasonlarında yutma güçlüğü ve amniyon sıvısının yutulamaması nedeniyle polihidramnios, azalmış fetal hareketler, göğüs grafisinde ince kaburgalar sık rastlanan bulgulardır.^2-5 Yenidoğan dönemi sonrası pitozis ve oftalmopleji sıklıkla görülür. Etkilenen erkek çocuklar sıklıkla makrozomik olup, inmemiş testis, pilor stenozu ve inguinal herni gibi bazı malformasyonlar da eşlik edebilir.^2,4 Hastalığın kalıtımına göre klinik şiddeti, başlangıç yaşı ve prognozu farklı olan üç ana tipi vardır. En sık ve en ağır tipi X’e bağlı miyotübüler miyopatidir.²⁸ Klasik ve ağır şeklinde erkek hastalar sıklıkla yenidoğan döneminde solunum yetmezliği nedeniyle kaybedilir. Bildirilen vakaların çoğu fatal seyretmiş olup üç saat ile üç yıl arasında değişen sürelerde solunum veya kardiyak yetersizliklerden kaybedilmişlerdir.² Ciddi seyirli neonatal başlangıçlı miyotubuler miyopatiden, MTM1 geninin sorumlu olduğu 1996 yılında gösterilmiştir. Bu gen Xq28’de lokalizedir ve miyotubularin’i kodlar. Miyotubularinin membran trafiğini ve T tubullerin organizasyonunu sağladığı düşünülür. Bazı taşıyıcı kadınlar, inaktive olan X kromozomuna bağlı olarak asemptomatik de olabilirler, çok az bir kısmında geç çocukluk veya erişkin dönemde ortaya çıkan kas güçsüzlüğü vardır. Yaşayan bireyler ciddi morbiditeye sahiptir. Yaşam boyu tekerlekli sandalyeye ve solunum desteğine ihtiyaç duyarlar.^4,5,10

Miyotübüler miyopatide tanı kas biyopsisi ve genetik inceleme ile konur. Kas biopsisi Tip 1 kas liflerinin çoğunlukta olduğu ve bu liflerin büyük kısmında miyotubulleri andıran santral nükleusları içeren kas lifleri görülür. Elektron mikroskobisinde kas lifinin merkezinde glikojen ve mitokondriyal partüküller yoğun bir şekilde birikmiş iken myofilamentler azalmış görülür.

Otozomal sentronüklear miyopatinin iki formu bildirilmiştir. Bazı araştırıcılar otozomal form için “sentronükleer miyopati” terimini kullanmayı tercih etmektedir.

1) Otozomal Dominant sentronüklear form dynamin 2 proteinini kodlayan DNEM2 genindeki mutasyon sonucu gelişir. Bu protein GTP az ilişkili endositoz ve membran trafiğinde rol alır. Otozomal dominant form geç başlangıçlı daha hafif seyirlidir. DNEM2 ilişkili sentronüklear miyopati klinik çeşitliliğe sahiptir. Klinik formları geç çocukluk çağında veya erişkinlikte başlayan ılımlı formu ve erken başlangıçlı ciddi formudur.^4,28   

2) Otozomal Resesif sentronüklear form amfifizin 2 proteini kodlayan BIN1 genindeki mutasyon sonucu oluşur.²⁹ BIN1 mutasyonu otozomal resesif kalıtılır ve amfifizin 2 proteinini kodlar. BIN1 mutasyonu şimdiye kadar 10 ailede bildirilmiştir.² BIN1 gendeki resesif mutasyonlu bireyler, sıklıkla sentrinükleer miyopatilerden X’e bağlı ciddi seyirli neonatal form ile otozomal dominant kalıtımlı hafif seyirli erişkin form arasında bir kliniğe sahiptirler. ^2-5 Serum kreatin kinaz ve EMG sonuçları genellikle normaldir.^2,4,29 Sentronükleer miyopatilerde sadece destekleyici tedavi verilmektedir.

ANORMAL LİF ORANI VE BOYUTU İLE KARAKTERİZE KONJENİTAL MİYOPATİ

Kas liflerinin boyut ve oranındaki değişiklikler bazı nöromusküler hastalıklar ve endokrin bozukluklar, periferik nöropatiler, metabolik hastalıklar gibi sistemik hastalıklara ikincil olarak gelişebilir. Özelikle tip1 liflerinin baskınlığı ve boyut olarak daha küçük olarak görülmesi tipiktir.

Konjenital Kas Lifi Orantısızlık Miyopatisi

İlk kez 1973 yılında Brooke tarafından tariflenmiştir. Benzer kas histolojileri olan bir grup heterojenik hastalıklardır. Bu hastalıkların başlangıç özellikleri genellikle yenidoğan hipotonisidir. ^4,30 Her iki cins eşit oranda etkilenirken sporadik görülen olgular olduğu gibi olguların 1/3’ünde otozomal resesif ve 2/3’ünde otozomal dominant geçiş bildirilmektedir. Olguların yaklaşık %45’inde pozitif aile hikâyesi vardır.^2-5,30 Konjenital denilmesine rağmen benzer kas lifi orantısızlığına sahip olan hastaların bazıları doğumda normal olup çocukluk çağında ilk zayıflıkları ortaya çıkabilmektedir. Yenidoğan dönemindeki kas güçsüzlüğünün derecesi hafif kas güçsüzlüğünden solunum yetmezliğine kadar çeşitlilik göstermektedir.^4,30 Bununla birlikte solunum güçlüğü ve disfaji nadirdir. Birçoğu intrauterin dönemde de hipotoniye sahiptir. Proksimal grup kaslar, distal grup kaslardan daha zayıftır. Dismorfik özellikler, dolikosefalik kafa yapısı, yüz kaslarında zayıflık, yüksek yerleşimli damak, pitozis, kalça çıkığı, ayak deformiteleri, tortikollis ve hafif eklem kontraktürleri vardır. Çocukluk döneminde kifoskolyoz meydana gelebilir. Tendon refleksleri azalmış ya da tamamen yoktur.^2,30 Mentalite ve kognitif fonksiyonlar genellikle normaldir. Kas güçsüzlüğü hayatın ilk 2 yılında en şiddetli dönemindedir. Daha sonra stabil hale gelir veya ilerlemesi yavaşlar. Kaslarda tüm tip 1 lifler devamlı ve anlamlı olarak tip 2 liflere göre daha kısadır. Çoğu hastada tip 1 lif baskın olmakla beraber (>%55) bu bulgunun tanı değeri net değildir.⁴ En sık saptanan gen mutasyonu TPM3’dür.³⁰ Genel olarak diğer konjental miyopati formları ile benzer klinik seyir ve genetik zemine sahiptir. Diğer laboratuar testleri fazla yararlı değildir. Serum CK düzeyi normaldir veya hafif yüksektir. EMG de nöropati ve miyopati bulgularının her ikisi de görülebilir. Sinir iletim hızları normaldir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaynaklar

1. Magee KR,Shy GM. A new congenital non-progressive myopathy.  1956; 79:610-621.
2. Iannaccone ST, Castro D. Congenital muscular dystrophies  and  congenital  myopathies. Continuum (Minneap Minn)  2013;19:1509-1534.
3. Romero NB, Clarke NF. Congenital myopathies. Handb Clin Neurol2013;113:1321-36.
4. Dowling JJ, North KN, Goebel HH, Beggs AH. Congenital and Other Structural myopathies. In: Darras BT, Jones HR, Ryan MM, De Vivo DC (ed). Neuromuscular Disorders of Infancy, Childhood, and Adolescence A Clinician’s Approach (2nd ed). New York: Elsevier, 2015.
5. North KN, Wang CH, Clarke N, Jungbluth H, Vainzof M, Dowling JJ, et al. International Standard of Care Committee for Congenital Approach to the diagnosis of congenital myopathies. Neuromuscul Disord 2014;24:97-116.
6. Thaha F,Gayathri N, Nalini A. Congenital myopathies: clinical and immunohisto chemical   Neurol India 2011;59:879-883.
7. Colombo I, Scoto M, Manzur AY, Robb SA, Maggi L, Gowda V, et al. Congenitalmyopathies: Natural history of a large pediatric cohort. Neurology 2015; 84:28-35.
8. Gilbreath HR,Castro D, Iannaccone ST. Congenital myopathies  and  muscular   Neurol Clin 2014;32:689-703. 
9. Böhm J, Vasli N, Malfatti E, Le Gras S, Feger C, Jost B,et al. An Integrated Diagnosis Strategy for Congenital Myopathies. PLoS One 2013;8:e67527.
10. Maggi L,Scoto M, Cirak S, Robb SA, Klein A, Lillis S, et al. Congenital myopathies--clinical features and frequency of individual subtypes diagnosed over a 5-year period in the United Kingdom. Neuromuscul Disord 2013;23:195-205.
11. Nance JR, Dowling JJ, Gibbs EM, Bönnemann CG. Congenitalmyopathies: an update. Curr Neurol Neurosci Rep 2012;12:165-174. 
12. Ravenscroft G, Laing NG, Bönnemann CG. Pathophysiological concepts in thecongenital myopathies: blurring the boundaries, sharpening the focus. Brain 2015;138:246-268.
13. Amburgey K,McNamara N, Bennett LR, McCormick ME, Acsadi G, Dowling JJ. Prevalence of congenital myopathies in a representative pediatric United States population. Ann Neurol. 2011;70:662-665.
14. Quijano-Roy S, Carlier RY, Fischer D. Muscleimaging in congenital myopathies. Semin Pediatr Neurol 2011;18:221-229.
15. Shy GM, Engel WK, Somers JE, Wanko T. Nemaline Myopathy. A New CongenitalMyopathy. Brain 1963;86:793-810. 
16. Romero NB,Sandaradura SA, Clarke NF. Recent advances in nemaline  Curr Opin Neurol 2013;26:519-526.
17. Goebel HH,Blaschek A. Protein aggregation in congenital myopathies. Semin Pediatr Neurol 2011;18:272-276.
18. Wallgren-Pettersson C, Sewry CA, Nowak KJ, Laing NG. Nemaline myopathies. Semin Pediatr Neurol 2011;18:230-238.
19. Citirak G,Witting N, Duno M, Werlauff U, Petri H, Vissing J. Frequency and phenotype of patients carrying TPM2 and TPM3 gene mutations in a cohort of 94 patients with congenital  Neuromuscul Disord 2014;24:325-330.
20. Madonia P, Wilson J, Bican O, Willis M, Bass P 3rd. HIV, rods, and the muscles--a discussion aboutHIV associated nemaline rod myopathy. J La State Med Soc 2012; 164:320-323.
21. Schreckenbach T, Schröder JM, Voit T, Abicht A, Neuen-Jacob E, Roos A, et al. Novel TPM3 mutation in a family withcap myopathy and review of the literature. Neuromuscul Disord. 2014;24:117-124. 
22. Yüceyar N,Ayhan Ö, Karasoy H, Tolun A. Homozygous MYH7 R1820W mutation results in recessive myosin storage myopathy: scapuloperoneal and respiratory weakness with dilated cardiomyopathy. Neuromuscul Disord. 2015;25:340-344.
23. Jungbluth H, Sewry CA, Muntoni F. Coremyopathies. Semin Pediatr Neurol 2011;18:239-249.
24. Brislin RP, Theroux MC. Coremyopathies and malignant hyperthermia susceptibility: a review. Paediatr Anaesth 2013;23:834-841.
25. Jungbluth H. Multi-minicore Disease. Orphanet J Rare Dis.2007;2:31.
26. Snoeck M, van Engelen BG, Küsters B, Lammens M, Meijer R, Molenaar JP, et al. RYR1-relatedmyopathies: a wide spectrum of phenotypes throughout life. Eur J Neurol 2015 May 11. doi: 10.1111/ene.12713
27. CarmignacV, Salih MA, Quijano-Roy S, Marchand S, Al Rayess MM, Mukhtar MM, et al. C-terminal titin deletions cause a novel early-onset myopathy with fatal cardiomyopathy. Ann Neurol 2007;61:340-351.
28. Fattori F,Maggi L, Bruno C, Cassandrini D, Codemo V, Catteruccia M, et al. Centronuclear myopathies: genotype-phenotype correlation and frequency of defined genetic forms in an Italian cohort. J Neurol 2015 May 10.
29. Royer B, Hnia K, Gavriilidis C, Tronchère H, Tosch V, Laporte J. The myotubularin-amphiphysin 2 complex in membrane tubulation and centronuclearmyopathies. EMBO Rep 2013;14:907-915.
30. Clarke NF. Congenitalfiber-type disproportion. Semin Pediatr Neurol. 2011;18:264-271.