Herediter Myopatiler

Hereditermiyopatiler kaslarda genetik defekt sonucu ortaya çıkan, ender görülen, klinik ve genetik açıdan heterojen olan çok geniş bir grup hastalığı kapsar. Genetik defekt, kasta işlev gören yapısal proteinler veya enzimlerin genlerinde işlev kaybına veya anormal işlev kazanmasına yol açabilir, bazen kaslar yanın da diğer sistemler de etkilenir. Hereditermiyopatilerin tanısında altın standart hastalıktan sorumlu moleküler defektin DNA analizi ile

saptanmasıdır.

Hereditermiyopatiler klinik, etiyopatogenetik ve histopatolojik özellikleri dikkate alınarak 4 ayrı grupta incelenebilir:

• Konjenitalmiyopatiler
• Muskülerdistrofiler
• Metabolikmiyopatiler
• Kas iyon kanalı hastalıkları

Konjenitalmiyopati terimi ilk kez Shy ve Magee tarafından 1956 yılında konjenitalnonprogresifmiyopati olarak tariflenmişdir. Konjenitalmiyopatiler iskelet kası biyopsisinde karakteristik histopatolojik bulguları olan erken başlangıçlı güçsüzlük ile seyreden, normal ya da hafif artmış kreatinkinaz düzeylerini içeren heterojen genellikle genetik zemini olan bir kas hastalığı grubudur. Hastalığın şiddeti ağır akinetikfetal formdan, hafif seyirli erişkin yaşta başlangıç ve fonksiyonel bozulma gösteren forma kadar değişir. Konjenitalmiyopatilerinin ortak özelliği, kas hücreleri içinde morfolojik ve patolojik değişiklik göstermeleridir. Konjenitalmiyopati alt tiplerinin tanılarının konması hala büyük oranda kas hücrelerindeki bu spesifik yapısal bozuklukların histokimyasal yöntemler ve elektron mikroskobi incelemeleri sonucunda olmaktadır.

Konjenitalmiyopatiler protein birikimi ile birlikte seyreden miyopatiler, santral kor miyopatiler, santral nükleusla birlikte olan miyopatiler ve anormal lif oranı ve boyutu ile seyreden miyopatiler olarak sınıflandırılabilir. Güncel çalışmalar konjenitalmiyopatilerin klinik ve histopatolojik olarak üst üste binen ve beklenenden çok daha fazla benzerlik gösteren bir hastalıklar grubu olduğunu göstermektedir. Bunun bir sonucu olarak genetik incelemeler daha da önem kazanmıştır.

Konjenitalmiyopatiler sıklıkla doğumda veya doğumdan hemen sonra ilerleyici olmayan veya çok hafif ilerleyen kas güçsüzlüğü, normal veya azalmış derin tendon refleksleri ve motor gelişim basamaklarında gerilik ile karakterizedir. Konjenitalmiyopatili hastalar asfiksi ile beraber olmadığı sürece normal kognitif fonksiyon ve zekaya sahiptir. Konjenitalmiyopatiler doğum öncesi polihidramniyoz ve erken doğumlar gibi gebelik komplikasyonları ile gelebilirler. Konjenitalmiyopatilerin en ciddi formları yenidoğan ve süt çocukluğu döneminde hipotoni, kas güçsüzlüğü, kurbağa bacağı şeklinde postür, solunum ve bulbar kaslarda güçsüzlük ile karakterizedir.Konjenitalmiyopatilerde nadir de olsa kalp tutulumu görülebilmektedir ve özellikle bu durum TTN, MYH7 ve ACTA1 gen mutasyonu ile ilişkilidir.^2-5 Ekstraoküler kasların tutulumuna bağlı oftalmoparezi ciddi konjenitalmiyopatilerin bir özelliği olup başvuru sırasında olabileceği gibi çocukluk çağında da gelişebilmektedir. Miyopatiye ikincil uzun ince yüz, yüksek damak, skolyoz, güvercin göğüs, ayak deformiteleri tipiktir. Kas güçsüzlüğü şiddetli olan olgularda solunum kasları tutulabilir, yutma güçlüğü, doğumsal kalça çıkığı, dirsek kontraktürleri ve zamanla gelişen skolyoz gelişebilir. Şiddetli etkilenen bireyler bağımsız olarak soluyamazlar ventilatöre ihtiyaç duyabilir ve ağızdan beslenemeyebilirler. Konjenitalmiyopatilerinprogressif olmadıkları kabul edilse de klinik semptomlarda yavaş bir ilerleme ergenlik döneminin sonlarından başlayıp,  erişkin dönemin ortalarına kadar sürebilir. Aynı histolojik yapıdaki hastalarda bile klinik farklı olabilir. Sıklıkla bağımsız hareket edebilen konjenitalmiyopatili çocukların bu yeteneğini daha sonra kaybetmeyeceğine inanılmakla birlikte, hareket yeteneği olan konjenitalmiyopatili hastaların %22'sinde aralıklı tekerlekli sandalye kullanımı gerekli olurken % 9'u bir kaç yıl içinde tekerlekli sandalyeye bağımlı hale gelebilir. Hareket kabiliyetini kaybeden hastalarda bunun nedeni hareket yeteneğindeki kaybın ilerleyici kas gücü kaybından ziyade hali hazırda bozulmuş olan kas gücüne, artan vücut kitle indeksinin ilave etkisini yansıtması olabilir.

Kas distrofileri

Kas liflerinin herediter, kas nekrozu-rejenerasyonu dönüşümleri sonucu oluşan kas dokusu kaybı ve bağ dokusu artışı ile seyreden hastalıklarıdır. Bu patolojik süreç progresif kas gücü kaybına neden olur. Hastalar değişik derecelerde sakatlık durumu gösterirler. Klinik tablo değişik hızlarda progresyon gösterir. Geç dönemde eklem deformitelerin gelişmesi kaçınılmazdır. Kardiyomiyopati ile giden tipleri vardır.Ayrıca hastalığın ileri dönemlerinde solunum kaslarının etkilenmesi veya gelişebilecek sekonderinfeksiyonlar solunum yetmezliğine yol açabilir. Serum CK düzeyi hafif, orta veya çok yüksek değerlerdedir, EMG ise miyopatik değişiklikler gösterir. Genetik geçişli olan bu hastalıklardan geni bilinenlerde kesin tanı koymak, aileye genetik danışmanlık vermek, aile içinde taşıyıcıları belirlemek ve prenatal tanı koymak mümkün olmaktadır.

Metabolikmiyopatiler, genetik bozukluklara bağlı enzimatikdefektlerin neden olduğu kalıtsal metabolik kas hastalıkları grubudur. Bu defektlerin kas enerji metabolizmasında bozukluklara neden olması iskelet kasında fonksiyon bozuklukları ile sonuçlanır. Metabolikmiyopatiler hastalığa neden olan enerji kaynakların da ki biyokimyasal bozukluklar temel alınarak 4 ayrı grupta toplanır:

1-Karbonhidrat metabolizma bozuklukları (glikojen depo hastalıkları) 2- Lipid metabolizma bozuklukları, 3- Adenin nükleotid metabolizma bozuklukları 4- Mitokondriyal bozukluklar.

Metabolikmiyopatiler nadir görülür ve genellikle klinik olarak egzersiz intoleransı, kramp ve miyoglobinüri veya ilerleyici kas güçsüzlüğü oluşur. Egzersiz, açlık, soğuk, enfeksiyonlar ve bazı ilaçlar kası etkileyen metabolik hastalıklarda semptomları ortaya çıkarabilir. Bu hastalık grubunun bir kısmında problem iskelet kasında sınırlı kalır, ancak çoğunda, belirgin enerji ihtiyacı olan retina, beyin, böbrek, karaciğer ve özellikle kalp gibi organların tutulumu da bulunabilir. Metabolikmiyopatilerin tanısı genellikle egzersiz ve diyet öyküsünün dikkatle alınması, klinik, histopatolojik, biyokimyasal ve son zamanlarda, moleküler özelliklerinin değerlendirilmesi ile konur. Çoğunda spesifik tedavi yoktur, ancak fiziksel aktivitede ve diyette yapılacak değişiklikler, aerobik egzersiz eğitimi ve çeşitli vitaminler ve tamamlayıcıların eklenmesini içeren destekleyici tedavi yardımcı olabilir. Normal yaşamını sürdüren hastaların çoğunda destekleyici tedavi olanağı olması nedeni ile, klinik yaklaşım ve laboratuvar çalışmaları ile doğru tanı yapılması büyük önem taşır.

Kas iyon kanalı hastalıkları

Kas iyon kanalı hastalıkları, kalsiyum kanalı hastalıkları (hipokalemik periyodik paralizi), sodyum kanalı hastalıkları (hiperkalemik periyodik paralizi, paramyotoniacongenita, myotoniafluctuans) ve klor kanalı hastalıkları (myotoniacongenita) olarak sınıflanabilir. Myotoniacongenitanınressesif formu dışında hepsi otozomal dominant geçiş gösterir. Bu hastalıkların iki ana semptomu vardır: Miyotoni ve episodik zaaf. Bazılarında sadece miyotoni, bazılarında sadece zaaf, bazılarında ise biri ön planda olmak üzere her iki semptom da bulunur. CK normal veya yüksek bulunur. EMG ağır zaaf olan kasta sessizdir; miyotoniyle giden hastalıklarda miyotonik boşalımlar görülür. Kalsiyum ve sodyum kanalı hastalıklarında ataklar serum potasyumunun azalması veya çoğalması ile provoke olabilir. Đdiyopatik kanal hastalığı olmayanlarda da ağır elektrolit dengesizliği benzer atak oluşturabileceğinden üriner ya da gastrointestinal hastalık gibi sekonder periyodik paralizi nedenleri ayırdedilmelidir. Kas patolojisi yapılması tanıda zorlanılan durumlarda ender olarak gerekebilir. Bu hastalıkların her birinde ilgili kanal proteinini kodlayan gende mutasyon bulunur ki bu da kesin tanı koydurucudur; ancak ilgili gende mutasyonun gösterilemediği durumlar da vardır. Tedavide hastalığına göre potasyum dengesinin sağlanması ya da miyotoni için mexiletine, diphenylhydantoine, carbamazepine, acetazolamide kullanılması gibi değişik yollar izlenir.

Çeşitli kas iyon kanal genlerin de mutasyonlar sonucu geçici hipereksitabilite (miyotoni) veya hipoeksitabili te

(paralizi) veya her iki si birlikte olabilir. Klor kanalında(7q35, ClCN1) mutasyonla OD ve OR geçişli miyotonia

konjenita görülebilir. Sodyum kanal (17q23, SCNA) mutasyonları farklı klinik tablolarla ortaya çıkabi lir: Para -

miyotoniakonjenita, potasyumun art tırdığımiyotoni,hiper ve hipokalemikperiodik paralizi. Kalsiyum kanal

(1q31-q32, CAC NA1S) mutasyonlarıhipokalemikperio dik paralizi, potasyum kanal (11q13, KCNE3) mutasyonları ile hipokalemikperiodik paralizi veya KCNJ2gen mutasyonu ile tipik dismorfik yüz görünümü, uzunQT ara lığı ve periodik paralizi tablosuyla tanınabilenAn dersen sendromu oluşur.