HASHİMOTO TİROİDİTİ

 

HASHİMOTO TİROİDİTİ

 

Hashimoto Tiroiditi (HT) tiroid bezinin otoimmün hasarına yol açan bir hastalık olup endemik iyot eksikliği olmayan bölgelerde çocuk ve ergenlerdeki guatrın ve kazanılmış hipotiroidinin en sık sebebidir. Kronik lenfositik tiroidit veya otoimün tiroidit olarak da isimlendirilen HT ilk kez Hashimoto tarafından 1912 yılında guatrlı 4 hastada tariflenmiştir (1). Patogenezinde otoimmünite rol oynamakla birlikte, genetik yatkınlık ve çevresel etmenler de önemlidir (2-9,10). Değişik derecelerde hücresel ve humoral immun yanıtın rol aldığı, tiroid bezinin lenfositik infiltrasyonu ile belirgin; “apopitozun” aracılık ettiği tiroid hücre ölümü ile sonuçlanan organa özgül bir otoimmun hastalıktır.

HT’nin ırk farkı gözetmeksizin yıllık insidansı yaklaşık 0.3-1.5/1000’dir. Süt çocukluğu döneminde bile bildirilen olgular olmasına rağmen, dört yaşın altında oldukça nadirdir. Okul çağı çocuklarında %1.2 görülmektedir. Hashimoto tiroiditi erişkinlerde daha sık görülürken çocuk ve ergen yaş grubunda en sık 12-14 yaşlar arasında görülmektedir. Literatürde kız /erkek oranı 2-9/1 arasında bildirilmiştir (11-19). Ülkemizden yapılan çalışmalarda HT’li hastaların ortalama tanı yaşlarını Demirbilek ve ark (6 ). 11.4 ±2.97, Yeşilkaya ve ark (14 ) 12.4 ± 2.97, Özsu ve ark.(10 ) 11.5 ±2.8 olarak tespit etmişlerdir.  

 

 

Etiyopatogenez:

            Hashimoto tiroiditinin etyopatogenezisi tam olarak aydınlanamamış olmakla birlikte genetik ve çevresel faktörlerin bir etkileşimi söz konusudur. Ancak genetik komponent bu karmaşık hastalığın oluşmasında daha ön planda görülmektedir. HT ile bazı HLA (HLA-DR4, HLA-DR5) antijen gruplarının birlikteliğinin bildirilmesi genetik yatkınlık zemininde hastalığın geliştiğini düşündürmektedir ( 8, 9,11,14, 20).

Hashimoto tiroiditinde süpressor T hücrelerindeki genetik defekt sonucunda hücresel immünitenin bozulması söz konusudur. Bu defekt sonucu süpressor T lenfositleri, yardımcı T lenfositlerini süprese edemez. Aktive olmuş yardımcı T lenfositleri B lenfositleri ile etkileşerek interferon-gama (INF-γ)’yı da içeren birçok sitokin salgılarlar. Bu sitokinler tirositleri uyararak MHC-II yüzey antijenlerinin oluşmasını sağlar. Ayrıca aktive olmuş B lenfositleri tiroid antijenleri ile reaksiyona giren antikorlar oluşturur (21). Ayrıca T hücrelerinin diğer bir görevi tiroide hücre yıkımındaki sitotoksik etkileridir. Bu hücreler tiroid hücre apopitozisini direkt olarak uyarma özelliğine sahiptir (5,22).

IgG4;IgG subtipinin en bol bulunanıdır, normal insanlarda serum total IgG nin %3-5 ‘ini oluşturur. Yüksek serum IgG4 konsantrasyonu atopik dermatit, bazı parazitik hastalıklar, otoimmün bülloz deri hastalıkları, otoimmün pankreatit gibi sınırlı sayıda hastalıkta görülmektedir. Yapılan bazı çalışmalarda IgG (+) plazma hücrelerinin Hashimoto tiroidinde, IgA(+) plazma hücrelerinin ise Riedel’s tiroiditinde daha fazla görüldüğü bildirilmiştir (19).

Tiroid folliküllerinin lenfosit ve plazma hücreleri ile tutulumu sonucu gelişen tiroid dokusunda hasar ve atrofi hastalık patojenezini oluşturmaktadır (9,14,23).

Hashimoto tiroditi olan olguların %23-39 oranında aile öyküsü bildirilmektedir (7,18). Hashimoto tiroiditi endemik iyot eksikliğinin olmadığı bölgelerde çocuk ve ergenlerde hipotiroidinin en sık nedenidir (6,8). Etiyolojide iyodun fazla alımı, perklorat, tiosyanid, kobalt, arsenik, lityum kullanımı, viral enfeksiyonlar, kafa travması, radyoterapi, granulomatöz hastalıklar, sitokin tedavisi, lahana, soya fasulyesi gibi guatrojenler ve gebelik sorumlu tutulmaktadır (6,7,9,24). Otoimmün tiroidit prevalansı iyot alımı ile doğru orantılı bulunmuştur. Japonya ve ABD gibi iyot alımı yüksek ülkelerde hastalık sıklığının arttığı saptanmıştır. İyot eksikliği olan ülkelerde iyot desteği sağlanması ise bu bölgelerde tiroidit sıklığının üç kat artmasına neden olmuştur. Diyetle fazla miktarda iyot alımı tiroide karşı gelişen otoimmüniteyi arttırmaktadır. Hafif iyot eksikliğinin ise otoimmün tiroid hastalıklarından koruduğu saptanmıştır (5).

Klinik

Hastalık hayatın ilk 3 yılı içinde ortaya çıkabilir, ancak 6 yaşından sonra çok daha sıktır ve pik insidansı adolesan dönemde olur. Hashimoto tiroiditinde ilk klinik bulguları büyüme geriliği ve guatra eşlik eden ötroidizm, hipertiroidizm, hipotiroidizm veya guatrsız hipotiroidizm ile karakterizedir. Hastaların en sık başvuru nedeni %50-90 sıklıkla yakınması guatr olmaktadır. Guatr sinsi olarak gelişebilir ve küçük ya da büyük olabilir Çoğu hastada, tiroid diffüz olarak büyümüştür, serttir ve hassas değildir. Yaklaşık olarak üç hastadan birinde tiroid lobülerdir nodüler olarak da görülebilir (11, 20). Doeker ve ark. (25) çalışmasında HT’li olgularda %85 oranında tiroid bezinde büyüme saptanmıştır. Ülkemizden Özsu ve ark. (10)  nın çalışmasında %46, Dündar ve ark’nın (18) çalışmasında %80,8’inde guatr tespit edilmiştir. Etkilenen çocukların çoğu klinik olarak ötroiddir ve asemptomatiktir; Atrofik tiroiditlerde ise hipotiroidizme daha sık rastlanır. Hastaların bazılarında boyunda bası belirtileri olabilir. Hashimato tiroidinde guatrın nedeni tiroid bezinin lenfositlerle infiltrasyonu ve bazı hastalarda hipotiroidizmde artan TSH düzeyine bağlı olabilir (5). Yüksek tiroid otoantikor düzeylerinin saptanması HT tanısı açısından önemlidir ve olgularda % 90’lara varan oranlarla anti- TPO pozitifliği olabileceği bildirilmiştir. Literatürde antikor pozitifliği ile hastalığın şiddeti ve cinsiyet dağılımı arasında herhangi bir ilişki tanımlanmamıştır (7,23,24,26).

Hashimoto tiroiditinde başvuru sırasındaki yakınmalar oldukça değişkenlik gösterebilmektedir. Çocukların bazılarında klinik olarak hipotiroidi bulguları varken, klinik olarak ötroid görünen çocukların bazılarında da hipotiroidinin laboratuar bulguları bulunur. Çok az çocukta sinirlilik, çarpıntı, irritabilite, terlemede artış hiperaktivite gibi hipertiroidiyi düşündüren klinik bulgular vardır, ancak laboratuar bulguları hipertiroidi ile uyumlu olmayabilir (11). Ayrıca tiroid bezinin yeterli tiroid hormonu salgılayamamasından dolayı gelişebilecek hipotiroidi veya subklinik hipotiroidi ile ilişkili olarak olgularda boy kısalığı, saç dökülmesi, kilo artışı, kabızlık ve adet düzensizliği gibi yakınmalar ortaya çıkmaktadır (9). Hastalar sıklıkla tiroiditin başlangıç fazında tanı aldıkları için birçoğunda tanı anında tiroid işlev testleri normal bulunmaktadır (9,20). Hashimoto tiroiditinde doku yıkımına bağlı olarak hormonların dolaşıma girmesi ile hastalığın başında veya izlem sırasında hipertiroidi tablosu oluşabilmektedir. Hastalardaki tirotoksikoz bulguları Graves hastalığına göre daha hafif geçer ve kendiliğinden düzelme görülür. Başvuru şikayetleri guatr, halsizlik, cilt kuruluğu, kabızlık, ders başarısında azalma gibi tiroid işlevlerinin azalmasına bağlı gelişen klinik bulguların yanı sıra alopesi, vitiligo, atopi, depresyon gibi tiroid dışı nedenler ile de olabilir (2-6,14).

Klinik süreç değişkendir. Guatr küçülebilir ya da spontan olarak kaybolabilir, yada ötroid durumda yıllarca değişmeden kalabilir. Başlangıçta ötroid olan çoğu çocuk ötroid kalabilmekle beraber, hastaların bir kısmında aylar ya da yıllar sonra giderek hipotiroidi gelişebilir. Yıllar içerisinde subklinik hipotiroidisi olan çocukların yaklaşık yarısı ötroid olurken, diğer yarısında belirgin hipotiroidi gelişir (11).

Hashimoto hastalığı Tip 1 poliglandüler sendrom ya da Tip 2 poliglandüler sendrom ile birlikte bulunabilir. Ayrıca vitiligo, pernisiyöz anemi ve alopesi, Çölyak hastalığı, romatoid artrit, myastenia gravis, multipl skleroz ve vitiligo ile birlikteliği vardır. Turner, Down ve Klinifelter sendromlarında ve doğumsal rubellada da artmış tiroid antikorlarına ve otoimmün tiroid hastalığına sık rastlanır. (22 27, 28). 

Hashimoto ensefalopatisi oldukça nadir görülen farklı şekilde nörolojik ve psikiyatrik belirtiler ile ortaya çıkabilen yüksek anti tiroid antikorların eşilk ettiği nöroendokrin bir bozukluktur. Brain ve ark. (29) tarafından ilk kez 1966 yılında tariflenen Hashimoto ensefalopatisi çocukluk çağında oldukça nadir, belki de olduğundan daha az tanı almaktadır (30-32). Alink ve de Vries (32)  18 yaş altında yalnızca 25 hastayı literatürde tespit edebilmişlerdir. Hashimoto ensefalopatili hastalar detaylı laboratuar testleri ve nöropsikiyatrik incelemeler sonucunda bile yanlış tanı alabilmektedir. Hashimoto ensefalopatisi normal tiroid fonksiyonlu yada hipotiroidik hashimotolu hastalarda ortaya çıkabilir (33-35). Hashimoto ensefalopatisi ani ortaya çıkan fokal ya da jeneralize nöbetler, inme benzeri durumlar, hemiparezi, başağrısı, şuur değişiklikleri, konfüzyon, miyoklonus, tremor, koreiform hareketler, nistagmus, ataksi, yürüme bozuklukları afazi, uyuklama ve diğer nörolojik semptomlar veya psikiyatrik belirtiler ve ilerleyici bilinç değişikliklerinin aralıklı nüks etmesi şeklinde oldukça heterojen bulgularla ortaya çıkabilmektedir, Konvülsiyonlar olguların %66’sında, yürüme bozuklukları %65’inde görülebiliri. (34-37). Kognitif bozulma, ajitasyon, apati, yorgunluk, huzursuzluk, sosyal izolasyon, kişilik değişiklikleri, konuşma bozuklukları, görsel halüsinasyonlar, depresyon görülebilen psikiatrik değişikliklerdendir (32). Hashimoto ensefalopatisinin patofizyolojisi bilinmemektedir. Otoantikorlar ile ilişkili serebral inflamasyon ve geniş serebral hipoperfüzyon ve serebral vasküliti içeren nedenlerden kaynaklandığı düşünülmektedir (36).

Hashimoto hastalığının gebeliğe eşlik etmesi hem anne hem de yenidoğan için önemli riskler taşır. Hastalığın klinik ve endokrinolojik tablosu oldukça değişken olup esas olarak plasentayı geçen antitiroid otoantikorların yapısına ve miktarına bağlıdır. Maternal Hashimoto hastalığında yenidoğanda geçici hipotiroidi veya çok seyrek olarak hipertiroidi gelişebilir. Bu nedenle Hashimoto hastalığı olan gebelerin erken gebelik döneminde tiroid fonksiyonları ve antikorları açısından, yenidoğanın da erken neonatal dönemde geçici tiroid fonksiyon bozuklukları açısından incelenmesi önem taşımaktadır (37).

Laboratuar

Hashimoto tiroiditinden klinik olarak şüphelenildiğinde serumdaki tiroid hormon, TSH ve anti tiroid antikor düzeylerinin bakılması tanı için genellikle yeterlidir. Ayrıca tiroid bezinin ekojenite ve boyutlarının değerlendirilmesi de tanıda faydalıdır. Hastaların büyük bir kısmı ilk değerlendirmede hipo ve ötiroittir. Ancak nadiren tirotoksikoz ile gelirler. Hipotiroid hastalarda serum T3, T4 düzeyi ve T3 uptake’i azalmış, TSH düzeyi artmıştır. Subklinik ve aşikar hipotiroidizmde TSH düzeyi yüksektir. Buna karşın subklinik hipotiroidizmde serbest T4 düzeyi normal iken aşikar hipotiroidizmde düşüktür (39, 40).  Hashimoto tiroiditinin tanısında serumda anti tiroid peroksidaz (anti TPO) ve anti tiroglobulin (anti TG) antikorlarının saptanması ile konulur. Anti tiroid peroksidaz (Anti TPO) antikor en yardımcı laboratuar testidir. Ancak antitiroid antikorlar düşük titrelerde diğer tiroid hastalıklarında ve hatta normal kişilerde de bulunabilir. Anti tiroid antikorlar tedavi edilmemiş Graves hastalığında tespit edilebilir (41). Olguların % 20-50’sinde anti tyroglobulin (Anti TG) pozitifliği, %90’ında ise anti TPO pozitifliği saptanır (5). Otoimmün tiroiditlerin ultrasonografik incelemesinde yaygın heterojenite, ve hipoekoik görünüm olduğu gibi mikronodüler bir görünüm de görülebilmektedir (8,9,39).

Tedavi

Hashimoto tiroiditili olgularda özellikle guatr varlığı ve hipotiroidi durumlarında tedavi önerilmektedir. Asemptomatik ve küçük guatrı olan olgularda tedavi gerekmez iken otiriodizmi ve guatrı olanlarda ise tedavi tartışmalıdır (3,8,21,26). Tedavide fizyolojik doz 0.1-0.15 mg/gün olmakla beraber TSH düzeyini normal sınırlar içinde tutacak şekilde doz ayarlanmalıdır (42). L-tiroksin tedavisi ile guatrda küçülme ve bulgularda gerileme gözlenmektedir. Tiroid hormon tedavisine yanıt alınamayan büyük ve bası semptomları olan guatrlarda ise cerrahi tedavi uygulanabilir (27).

Hashimoto ensefalopatisinin akut başlangıç tedavisinde yüksek doz metilprednizolon (Çocuklarda 30/mg/kg/gün, yetişkinlerde ise 1gram/gün) 3-7 gün süreyle verilir relapsları önlemek amacıyla prednizolon dozu yavaş yavaş azaltılarak 1 aya tamamlanabilir (43-44). Steroide cevap alınmayan hashimoto ensefalopatili olgularda IVIG ve plasmaferezin faydalı olabileceğini bildiren olgu sunumları vardır (45,46).

Prognoz

Hashimato tiroiditli hastalar yavaş seyir göstererek zaman içinde hipotiroidi gelişebilir veya ötroid hale dönebilirler. Hipotiroidizmi olan vakaların %24 ünde remisyon görülmüş olup atrofik tiroiditlilerde remisyon guatröz hipotiroidizmden daha nadirdir (47-49). Guatrı büyük, TSH düzeyi yüksek, ailede tiroid hastalığı bulunan olgularda hipotiroizmin remisyona girme şansı daha yüksek bulunmuştur (49). Adolesan olguların % 30’unda spontan remisyon bildirilmiştir (15). Tiroid lenfoması hashimato tiroiditinin nadir fakat ciddi bir komlikasyonudur. Tiroid lenfoma prevalansı hashimato tiroiditli hastalarda normal populasyona göre 80 kat daha fazla bulunmuştur. Özellikle tiroid bezinde ani büyüme ve ağrı gelişmesi lenfomayı düşündürebilir (50).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Referanslar

1 Hashimato H. Zur kenntniss der lymphomatosen veranderung der schilddruse (struma lymphomatosa) Arch. Klin. Chirurgie, 1912; 97: 219.

2 Fisher DA. Thyroid disorders in childhood and adolecence. In: Sperling MA, editör. Pediatric Endocrinology. 3rd ed. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2008; 227-53.

3 Huang SA. Hypothyroidism. In: Lifshitz F, editor. Pediatric Endocrinology. 5th ed. New York: Informa Healthcare USA, 2007; 405-13.

4 Brown RS. The thyroid. In: Brook CGD, Clayton PE, Brown RS, editors. Brook’s clinical pediatric endocrinology. 6th ed. Oxford: Wiley-Blackwell, 2009; 250-82.

5 Gönç EN, Yordam N. Çocukluk ve adölesanda tiroid hasta­lıkları. In: Günöz H, Öcal G, Yordam N, Kurtoğlu S, editors. Pediatrik Endokrinoloji. Ankara: Kalkan Matbaacılık, 2003; 261-360.

    6 Demirbilek H, Kandemir N, Gonc EN, Ozon A, Kaşifoğlu A, Yordam N. Hashimoto’s thyroiditis in children and adolescents: a retrospective study on clinical, epidemiological and laboratory properties of the disease. J Pediatr Endocrinol Metab 2007;20:1199-205.

     7 Zak T, Noczynska A, Wasikowa R, Zaleska-Dorobisz U, Golenko A. Chronic autoimmune thyroid disease in children and adolescents in the years 1999-2004 in Lower Silesia, Poland. Hormones 2005;4:45-8.

8. Setian N. Hypothyroidism in children: diagnosis and treat­ment. J Pediatr 2007;83:209-16.

    9 Lorini R, Gastaldi R, Traggiai C, Perucchin PP. Hashimoto’s thyroiditis. Pediatr Endocrinol Rev 2003;2:205-11.

10 Özsu E, Mutlu Y, Çizmeci F, Hatun Ş. Haşhimato tiroiditli hastalarımızın özellikleri. Türk Ped Arş 2011;46:252-5

11 La Frachi S. Disorders of tyhroid gland. In: Kliegman R, Behrman R, Jenson H, Stanton B, (eds). Nelson texbook of pediatrics. 18th. ed. Elsevier: Saunders, 2008; 2327-8.

12 Fisher DA, Grueters A. Thyroid disorders in childhood and adolescents. In: Sperling MA, (ed). Pediatric endocrinology. 3rd ed. Elsevier:Saunders, 2008; 236-8.

13 Weetman AP, McGregor AM. Autoimmune thyroid disease: further developments in our understanding. Endocr Rev 1994; 15: 788-830.

14 Yeşilkaya E, Belen B, Bideci A, Çamurdan O, Boyraz M, Cinaz P. Kronik otoimmun tiroiditli cocuk ve ergenlerin klinik ozellikleri. Gülhane Tıp Dergisi 2008; 50: 147-50.

15 Rallison ML, Dobyns BM, Keating FR, Rall JE, Tyler FH. Occurrence and natural history of chronic lymphocytic thyroiditis in childhood. J Pediatr. 1975;86:675-82

16 Marković S, Kostić G, Igrutinović Z, Vuletić B. Hashimoto's thyroiditis in children and adolescents. Srp Arh Celok Lek 2008; 136: 262-6.

17 Foley TP Jr, Abbassi V, Copeland KC, Draznin MB. Brief report: hypothyroidism caused by chronic autoimmune thyroiditis in very young infants. N Engl J Med 1994; 330: 466-8.

18 Dündar B, Boyacı A, Sangün Ö, Dündar N. Çocuk ve ergenlerde Hashimato tiroiditi: Klinik ve laboratuar bulgularının değerlendirilmesi. Türk Ped Arş 2011;46:318-22

19 Li Y, Nishihara E, Kakudo K. Hashimoto's thyroiditis: old concepts and new insights. Curr Opin Rheumatol. 2011;23:102-7.

20 Fava A, Oliverio R, Giuliano S, et al. Clinical evolution of autoimmune thyroiditis in children and adolescents. Thyroid 2009; 19: 361-7.

21 Volpe R. Autoimmune thyoiditis. In: Braverman LE, Utiger RD, editors. Werner and Ingbar’s the thyroid, 5th ed. Philadelphia: JB Lippincott, 1991: S. 921.

22 Günöz H. Endokrin Sistem ve Hastalıkları Bölüm 19, Tiroid. Pediatri. Editörler: Neyzi O, Ertuğrul T.3. baskı 2002 Nobel Tıp Kitabevi.Sayfa 1229-47.

23 Szymborska M, Staroszczyk B. Thyroiditis in children, personal observations. Med Wieku Rozwoj 2000; 4: 383-91

24 Duntas LH. Environmental factors and autoimmune thyroiditis. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2008; 4: 454-60.

25 Doeker B, Reinehr T, Andler W. Autoimmune thyroiditis in children and  adolescents: clinical and laboratory findings in 34 patients. Klin Padiatr 2000; 212: 103-7.

26 Gopalakrishnan S, Chugh PK, Chhillar M, Ambardar VK, Sahoo M, Sankar R. Goitrous autoimmune thyroiditis in a pediatric population: a longitudinal study. Pediatrics 2008; 122: 670-4.

27 Jackson IMD, Hennessey JV, Thyroiditis. In: Becker KL, editors. Principles and practice of endocrinology and metabolism. Third edition. Lippincott Williams& Wilkins. pp.456-8.

28 Chistiakov DA. Immunogenetics of Hashimoto’s thyroiditis. J Autoimmune Dis 2005;2:1.

29 Brain L, Jellinek EH, Ball K. Hashimoto's disease and encephalopathy. Lancet. 1966;7462:512-4

30 Maydell B, Kopp M, Komorowski GV, Joe A, Juengling FD, Korinthenberg R. Hashimoto encephalopathy: Is it underdiagnosed in pediatric patients? Neuropediatrics 2002;2:86-9.

31 Muhle H, Van Baalen A, Riepe FG, Rohr A, Stephani U. Hashimoto encephalopathy in a 15 years-old-girl: EEG findings and follow-up. Pediar Neurol 2009;41:301-4

32 Alink J, de Vries TW. Unexplained seizures, confusion or hallucinations: think Hashimoto encephalopathy. Acta Pediatr 2008;97:451-3

33 Shaw PJ, Walls TJ, Newman PK, Cleland PG, Cartlidge NE. Hashimoto’s encephalopathy: A steroid-responsive disorder associated with high antithyroid antibody titers. Report of 5 cases. Neurology 1991;41:228-33.

34 Kothbauer-Margreiter I, Sturzenegger M, Komor J, Baumgartner R, Hess CW. Encephalopathy associated with Hashimoto thyroiditis: Diagnosis and treatment. J Neurol 1996;243:585-93

35 Watemberg N, Greenstein D, Levine A. Encephalopathy associated with Hashimoto thyroiditis: Pediatric perspective. J Child Neurol 2006;21:1-5.

36 Castillo P, Woodruff B, Caselli R, et al. Steroid-responsive encephalopathy associated with autoimmune thyroiditis. Arch Neurol 2006;63:197-202

37 Korkmaz A, Canpolat EF, Yurdakök M, Yiğit Ş, Tekinalp G. Hashimoto hastalığı olan annelerin bebeklerinin incelenmesi: Retrospektif çalışma. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 2005;48:20-4

38 Chong JY, Rowland LP, Utiger RD. Hashimoto encephalopathy: Syndrome or myth? Arch Neurol 2003;2:164-71

39 Baker JR, Saunders NB, Wartofsky L, Tseng YC, Burman KD. Seronegative Hashimoto’s thyroiditis with thyroid autoantibody production lokalized to the thyroid. Ann Inter Med 1988; 108: 26- 30.

40 Hueston WJ. Treatment of hypothyoidism. Am Fam Physician 2001; 64: 1717- 24.

41 Pederson OM, Aordal NP, Larssen TB, Varhauq JE, Myking O, Vik-Mo H. The value of ultrosonography in predicting autoimmune thyroid disease. Thyroid 2000; 10: 251- 9.

42  Pearce EN, Frawall AP, Braverman LE. Thyroiditis. N Engl Med 2003:348:2646-55

43 Hoffmann F, Reiter K, Kluger G, et al. Seizures, psychosis and coma: Severe course of Hashimoto encephalopathy in a six-year-old girl. Neuropediatrics 2007;4:197-9.

44 Marshall GA, Doyle J. Long-term treatment of Hashimoto encepholopathy. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2006;18:14-20

45 Berger I, Castiel Y, Dor T. Paediatric Hashimoto encephalopathy, refractory epilepsy and immunoglobulin treatment - unusual case report and review of the literature. Acta Paediatr. 2010;99:1903-5

46 Bektas Ö, Yılmaz A, Kendirli T, Sıklar Z, Deda G. Hashimoto encephalopathy causing drug-resistant status epilepticus treated with plasmapheresis. Pediatr Neurol. 2012 ;46:132-5.

47 Nikolai TF. Recovery of thyroid function in primary hypothyroidism. Am J Med Sci 1989;297:18-21.

48 Takasu N, Komiya I, Asawa T, Nagasawa Y, Yamada T. Test for recovery from hypothyroidism during thyroxine theraphy in Hashimoto’s thyroiditis. Lancet 1990;336:1084-1086.

49 Comotis R,Faucher L, Lafleche L, Outcome of hypothyroidism caused by Hashimoto’s thyroiditis. Arc Intern med 1995;155:1404-1408

50. Watanabe N, Noh JY, Narimatsu H, et al. Clinicopathological features of 171 cases of primary thyroid lymphoma: a long-term study involving 24553 patients with Hashimoto's

disease. Br J Haematol. 2011;153:236-43.