Dirençli Epilepsi

Dirençli Epilepside Tedavi

Presently, most drugs for epilepsy primarily suppress seizures as symptomatic therapies but do not possess actual antiepileptogenic or disease-modifying properties.The mTOR (mammalian target of rapamycin) signaling pathway is involved in major multiple cellular functions, including protein synthesis, cell growth and proliferation and synaptic plasticity, which may influence neuronal excitability and be responsible for epileptogenesis.This review explores the relevance of the mTOR pathway to epileptogenesis and its potential as a therapeutic target in epilepsy treatment by presenting the current results on mTOR inhibitors, in particular, rapamycin, in animal models of diverse types of epilepsy.Limited clinical studies in human epilepsy, some paradoxical experimental data and outstanding questions have also been discussed.Epilepsi tekrarlayan nöbetlerle karakterize, genetik, nörotransmitter defektler, iyon kanalı bozuklukları ve edinilmiş birçok etyolojinin neden olduğu morbidite ve mortalite nedeni olan birey ve toplum üzerinde büyük bir yük oluşturan kronik nörolojik bir hastalıktır. Tanrı tarafından gönderilen tehlikesi büyük bir hastalık olarak bilinen epilepsinin kökeni Babil yazıtlarından günümüze kadar ulaşmaktadır. M.Ö. 175 de Galen, nöbetlerin beyinden kaynaklanan ve vücudun herhangi bir bölümünden kaynaklanan nöbetler olarak ikiye ayırmıştır. Hz İsa’nın nöbet geçiren bir çocuğa şifa vermesiyle kutsal kitap İncil’de, Shakespeare’nin Othello’su gibi karakterler ile edebiyatta yerini almıştır. Dostoyevski ve Van Gogh gibi büyük sanatçılarda tarihte bilinen ünlü epileptiklerdendir.İÖ 460- 370 yılları arasında yaşamış olan Hipokrat’a göre bu ‘kutsal’ hastalık ‘kutsal’ olmasından çok beyne ait bir bozukluktan dolayı gerçekleşen bir rahatsızlıktır. Hipokrat bu görüşünü İÖ400 yılında yazdığı “On the sacred disease” ‘Kutsal Hastalık’ isimli eserde belirtmiştir. Epilepsi tıp terminolojisinde ilk kez İbn-i Sina tarafından tanımlanmış olup ‘’Epileptik nöbet beyinden kaynaklanır, duyuların kaybı ve düşme olur’’ şeklinde tarif edilmiştir. Akşemsettin (1390-1459) epilepsi için müzik tedavisi (Rast makamı) uygulamış olup, özel ilaç hazırlamış ve uygulamıştır. Epilepsi terimini İbn-i Şerif “Epilepsi gözlerin tutulması, organların kenetlenmesi” şeklinde tarif etmiş ve tedavisinde afyon kullanmıştır. Şerafettin Sabuncuoğlu (1385-1470) epilepside ilk kez cerrahi tekniklere dikkat çekmiştir. Epilepsinin ilk modern tanımı 19.yy sonlarında Jackson tarafından “sinir dokusunun ara sıra, aşırı, düzensiz deşarjı” şeklinde yapılmıştır.

Epilepsi dünya nüfusunun %1’ini etkileyen çocukluk çağının en sık rastlanan nörolojik hastalıklarından birisidir. Epilepside tedavinin amacı erken tedavi ile nöbet kontrolünün sağlanması nöronal hasarı engelleyerek, nöbetlerin tam kontrolü, anti epileptik ilaçların yan etkilerini minimale indirmek, normal büyümesini sağlamak, yaşam kalitesini artırmaktır. Epilepsi hastalarında tekli ilaç ile çoğu hastada nöbetler kontrol altına alınabilmektedir. Epilepsi tedavisinde tüm gelişmelere rağmen epilepsili çocukların bir kısmı anti epileptik ilaç (AEİ) tedavisine yeterli yanıt vermemektedir. Epilepsi tedavisinde uygun seçilmiş ilk anti epileptik ilaç hastaların %70’inde yeterli olabilmektedir.Nöbet kontrolunun sağlanması, En az 1 yıl süreyle nöbetsiz kalmak veya nöbet araları çok açık olan hastalarda nöbetlerin arasındaki en uzun sürenin üç katı kadar süre nöbetsiz kalmak olarak tanımlanmaktadır.Bir yıllık takipte en az 2 uygun AEİ’nin uygun dozlarda kullanılmasına rağmen ortalama ayda 1 ve üzerinde iki nöbet aralığı 3 aydan fazla olmamak şartıyla epileptik geçirme tedaviye dirençli epilepsi olarak tanımlanmıştır. Dirençli epilepsinin diğer bir tanımı ise nöbet tipine uygun, tolere edilebilen, iki antiepileptik ilacın uygun doz ve sürede verilmesine karşın sürdürülebilir nöbetsizliğin sağlanamadığı durumdur. 9-93 yaşındaki 1795 Epilepsi hastası içinde dirençli epilepsili hastaların oranı %36.3 bulunmuştur.

Dirençli epilepsili hastalarda öncelikle hasta tekrar değerlendirilerek, yanlış tanı alıp almadığı, epileptik olmayan bir durum olup olmadığı, uygun olmayan ilaç kullanımının olup olmadığı, ilaç dozlarının yeterli olup olmadığı, nöbet tipine uygun ilacın kullanılıp kullanılmadığı gözden geçirilmelidir. Bazı ilaçlar bazı nöbetleri artırabilir, örneğin myoklonik nöbetleri difenil hidantoin, karbamazepin, okskarbazepin, lamotrojin artırabilir.

Dirençli epilepsinin tedavisinde epilepsi cerrahisi son yıllarda giderek önemini artırırken, yeni antiepileptik ilaçlar, ketojenik diyet, sinir stimülasyonu, IVIG, Steroid, mTOR inhibitörleri ve medikal madde kullanımı da dirençli nöbetlerde kullanılmaktadır.

mTOR inhibitörleri.Nöbetler anti epileptik ilaçlarla iyi kontrol edildiğinde bile mevcut ilaçlar epilepsinin gelişimini önleme veya azaltmaya yönelik hastalık düzenleyici özelliklere antiepileptojenik etkiye sahip değildirler. Bu nedenle, hem ilaçlara dirençli epilepsi problemini hem de hastalıkları değiştirici uygulamaların eksikliğini gidermek için yeni tedavilerin araştırılması gerekmektedir. mTOR (rapamisin memeli hedefi) inhibitörlerinin bu eksikliği giderebileceği öne sürülmektedir.mTOR sinyal yolağı, nöronal uyarılabilirliği etkileyebilen ve epileptojenezden sorumlu olabilen protein sentezi, hücre büyümesi ve proliferasyon ve sinaptik plastisite, nöronal morfoloji ve kortikal gelişim içindeolmak üzere birçok hücresel fonksiyonlarda rol oynayabilen bir yolaktır. mTOR yolağının fizyolojik düzenlemesi normal hücresel işlev için gereklidir. Anormal mTOR sinyalleri, Frajil X Sendromu, Down Sendromu ve Rett Sendromu gibi hastalıklarda da rol oynamaktadır. mTOR yolağının disregülasyonu, fokal kortikal displazi, tuberoskleroz kompleksi, ganglioglioma ve hemimegalensefali içeren epilepsiye yol açan farklı beyin hastalıklarının oluşumunda rol oynamaktadır.mTOR yolağının hiperaktivasyonu ile infantil spazmlar, temporal lob epilepsisi, status epileptikus, absans epilepsi, travmatik beyin hasarı ve yenidoğan döneminde hipoksi-iskemi gibi edinilmiş epilepsilerin oluşmasında farklı hayvan modellerinde önemli bir rol oynamaktadır. mTORopatiler terimi aşırı mTOR sinyal uyarılması sonucu olarak değişmiş korteks mimarisi, anormal nöronal morfoloji ve kolay geçirilen epilepsi ile karakterize edilen nörolojik bozuklukları epileptogenez için muhtemel bir histopatolojik alt tabakayı sunmaktadır. Bu malformasyonlar veya başka deyişle mTORopatiler ile ilgili epilepsiler şunları içerir: Hemimegalensefali, ganglioglioma, fokal kortikal displazi (FCD) ve tuberoskleroz kompleksi (TSC). Rapamisin ve diğer mTOR inhibitörleri birçok deneysel modelde nöbetleri azaltır, nöbet gelişimini geciktirir veya epileptogenezi önler. Seçici mTOR inhibitörlerinin kullanımı, epilepsinin bu bozukluklara bağlı olarak yönetilmesi veya sonunda önlenmesi için önemli bir yeni terapötik stratejiyi temsil edebilmektedir.

Zeng ve ark.TSC hayvan modelleri üzerinde rapamisinin antiepileptojenik etkinliği hakkındaki ilk çalışmayı yapmışlardır. Talos ve ark. nöbetten hemen önce ve sonra rapamisin verilmesinin glutaminerjik nörotransmisyondaki artışı engellediği, böylelikle sonradan gelişebilecek epilepsi ve otistik davranışları azalttığını göstermiştir. Way ve ark. TSC fare modellerine pre ve post-natal kombine rapamisin tedavisi uygulamışlar ve tedavinin histolojik olarak tam düzelme sağladığı ancak kombine tedavi alan hayvanların, öğrenme-hafıza görevlerinde prenatal tedavi alanlar kadar iyi performans göstermediğini göstermişlerdir. Sturge Weber ve NF1’in de mTORopati olduğunu destekleyen kanıtlar vardır. Nörofibromin mTOR yolağının negative regülatörüdür. Sturge Weber Sendromu olan hastaların vasküler lezyonlarından alınan örnekler incelendiğinde mTOR yolağının aktive olduğu gösterilmiştir.Raffa ve ark. semptomatik infantil spazmı olan fare modellerinde çok yüksek dozlarda rapamisin infantil spazmı baskılamış, 3 günlük pulse tedavisi; spazmları kalıcı olarak durdurmuş ve bilişsel fonksiyonları geliştirmiştir.Macios ve ark.kianik asit üzerinden indüklenen statusta hipokampüs, korteks gibi farklı beyin bölgelerinde mTOR yolağının aktive edildiği gösterilmiştir.Rapamisinin uzun süre kullanımından sonra sensitizasyon geliştiği, kianik asit ile indüklenen epilepside nöbet eşiğinin değiştiği ve beyinde anatomik değişikliklerin (hipokampüs volümünde azalma vs) ortaya çıktığı gösterilmiştir. Bu bulgular göstermiştir ki; kronik mTOR inhibitör kullanımı;kan beyin bariyerinde değişiklikler, nöronal uyarı eşiğinde düşmeye neden olmaktadır. Browster ve ark, pilokarpinle uyarılarak status geliştirilen fareler Rapamisinin hipokampüse bağlı mekansal öğrenme ve hafıza üzerine etkisini araştırmıştır.Rapamisin ile tedavi edilen farelerin daha iyi performans gösterdiği gösterilmiştir. Farklı çalışmalardan farklı sonuçlar gelmesi nedeniyle status tedavisinde mTOR inhibitörlerinin etkililiği net olarak gösterilememiştir. Yayınlanan tüm temporal lob epilepsileri çalışmalarında, epilepsi nöbetlerinde tam bir geri dönüşüm sağlanamadığından daha ileri çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. Muncy ve ark.ilaç dirençli epilepsi vakasında ilk kez rapamisin tedavisini denemişlerdir.10 yaşındaki TSC kız vaka ineffektif tuberektomi sonrası 10 ay boyunca 0,15 mg/kg/g rapamisin tedavisi verilmiş ve nöbet sıklığında dramatik azalma gözlenmiştir. Krueger ve ark. Subependimal dev hücreli astrositom (SEGA) olan 28 hastayı analiz etmişler, aktif epilepsisi olan 16 hastaya 3mg/m²/doz everolimus 6 ay boyunca oral olarak vermişlerdir. SEGA boyutlarında anlamlı küçülme saptanmış, tedavi öncesi son 6 aylık nöbet sıklığı ile karşılaştırıldığında;9 hastada anlamlı azalma, 6 hastada nöbet sıklığı aynı, 1 hastada nöbet sıklığı artmış olarak bulunmuşdur. Kotulska ve ark.3 yaş altındakiSEGA’lı hastalara Everolimus vererek ortalama 35 ay takip etmişlerdir. 8 çocuğun 6’sında SEGA volümünde en az %50 azalma tespit edilmiş, ilaç dirençli epilepsisi olan 1 çocukta nöbetler tamamıyla durmuş,2 çocukta nöbet sıklığında en az %50 azalma olmuştur. Everolimus başlangıç dozu 4.5 mg/m²/gün olup 5-15 ng/mL kan düzeyine göre ayarlanır. Sirolimus 1.5mg/m² dozunda başlanarak serum düzeyleri 5-15 ng/mL de kullanılmalıdır. Yan etki açısından daha büyük çocuklara ve erişkinlere benzer sonuçlar çıkmış. Krueger ve ark. TSC tanılı 20 hastanın 17 sinde nöbet sıklığının ortalama %73 azaldığını, ailelerin beyanına göre davranışsal iyileşme ve yaşam kalitesinde iyileşme görülmüştür. French ve ark EXIST Faz 3 SEGA + TSC Everolimusun etkinliği ve güvenliği çalışmasında anlamlı olarak nöbetlerin azaldığını ve yan etki açısından önemli yan etki tespit etmediklerini bildirmişlerdir.Cardomone ve ark.13 çocuk ve adölesan TSC hastasınaEverolimus verilmiş SEGA volümlerinde azalma, dirençli nöbetlerde azalma tespit ederken yan etki açısında tolere edilebilir olduğunu bildirmişlerdir. Curatola ve ark 299 pediatrik TBS’lu refraktör epilepsili hastada mTOR inhibitörlerinin 1 yıllık kullanım sonunda etkili ve tolerabl olduğunu bildirmişlerdir. Gelecekte belki de en önemli gelişme mTOR inhibisyonu ile hedefe yönelik epilepsi tedavilerinin tasarlanması alanında gelecektir. Mevcut veriler mTOR inhibitörlerinin TSC ve diğer mTORopatilerde nöbet sıklığında iyileşme sağlayabileceğine işaret etmektedir. Rapamisin ve diğer mTOR inhibitörleri, regülasyonu bozulan bu patolojilerde sadece epileptik nöbetlerin değil aynı zamanda hamartomatöz tümörlerin, gelişimsel malformasyonların ve otistik özelliklerin de tedavisini gündeme getirmektedir.Epilepsi tedavisinde mTOR inhibitörlerini diğer antiepileptik ilaçlar gibi mi kullanacağız?Mevcut klinik veriler umut vericidir. Nöbet kontrolünü sağlamak için uzun süreli tedavi gerekebilir.Uzun vadede güvenirliği ile ilgili sorular halen açık kalmaktadır.Uzun süreli mTOR inhibisyonunun gelişmekte olan beyin yapısı ve fonksiyonu üzerindeki etkisi hala tam olarak açıklanamamaktadır.Everolimusun güvenliliği ile ilgili klinik çalışmalar umut verici olsa da, uzun süreli yan etkiler göz önüne alınmalıdır.Diğer antiepileptik ilaçlar ile etkileşimi de tam olarak bilinmemektedir.

Çocuklarda epilepsi cerrahisi en geniş tanımı ile ilaca dirençli fokal epilepsilerde sınırları EEG ile tespit edilmiş olan epileptik alanın sinir sisteminin diğer bölümleri ile ilişkisinin kesilmesidir. Odağın eksizyonuna dayanan rezektif cerrahi yanında anormal elektrik aktivitenin yayılmasını engelleyen diskonneksiyon işlemleri epilepsi cerrahisinin temel yöntemlerini oluşturur.

Heyman 1831’de ilk epilepsi cerrahisini beyin absesi olan bir hasta üzerinde uygulamıştır. Epilepsi cerrahisinin öncülerinden biri olan Kocher ve Cushing, posttravmatik epilepsi nöbetleri üzerine yoğunlaşmışlardır. 20. yüzyılda EEG’nin epilepsi cerrahisine yönelik kullanımı ile birlikte cerrahi alanında önemli gelişmeler yaşanmıştır. Dandy (1923) hemisferektomi tekniğini tanımlamıştır. 1934 yılında Penfield ve Jasper, uyanık kranyotomilerde yapılan elektrokortikogramlara benzer şekilde hasta lokal anestezi altındayken belirli beyin bölgeleri uyarılarak epileptojenik odak tanınmaya ve önemli temel motor fonksiyonların korunmasına çalışmışlardır. Falconer’in (1953) mezial temporal skleroz (MTS) tanımını kullanıma sokmasının yanı sıra anterior temporal lob rezeksiyonunu uyguladığı bilinmektedir. Tailarach (1957) ilk stereotaktik atlası yayınlamıştır. Bu epilepsi cerrahisi açısından çok önemli bir gelişmedir. 1970’lerin sonunda pozitron emisyon tomografisi (PET); 1980’lerin başından itibaren MR görüntüleme tekniğinin kullanıma girmesiyle beraber epilepsi cerrahisi alanında anlamlı gelişmeler olmuştur. 1982 yılında Gazi Yaşargil, MTS tanılı hastalarda selektif transylvian amigdalohipokampektomi tekniğini tanımlamıştır. ILAE’ye bağlı bir alt komisyon olan ‘Pediatric Epilepsy Surgery Subcommission (Pediatrik Epilepsi Cerrahisi Alt Komisyonu)’ ise 1998’de kurulmuştur. Bu kurulun amacı çocuklarda epilepsi cerrahisi uygulanması için rehber oluşturulması ve minimal standartların belirlenmesidir.Epilepsi hastalığında altta yatan sebepler araştırıldığında cerrahi gerekliliği olan primer bir lezyon yoksa ilk seçenek medikal tedavidir. Medikal tedaviye rağmen nöbet şikâyeti devam eden hastalarda cerrahi seçeneği düşünülmelidir.

Cerrahi teknik olarak rezektif ve palyatif cerrahi uygulanmaktadır. Rezektif cerrahide anterior temporal lobektomi, selektif amigdalohipokampektomi, temporal lezyonektomi ya da ekstratemporal lezyonektomi ile nöbetsizlik hali sağlanabilmektedir. Rezeksiyon için uygun olmayan hastalarda vagal sinir stimülasyonu, derin beyin stimülasyonu, korpus kallozotomi, multipl subpial transeksiyon (MST), gibi yöntemler palyatif cerrahi seçeneklerini oluşturur.

Epilepsi cerrahisi adaylarının belirlenmesi, epilepsinin tanısından başlayarak, birden fazla disiplinin birlikte çalışmasını gerektiren farklı ve gelişmiş teknolojilerin kullanıldığı karmaşık bir süreçtir. Çocuklarda epilepsi cerrahisi, tüm pediatrik yaş gruplarında, seçilmiş hastaların % 59-67’sinde nöbetlerin durmasını sağlarken, % 11-20 hastada nöbetlerde belirgin azalma sağlamaktadır. Ailelerin % 85’i cerrahi tedavinin sonuçlarından memnun kalmaktadır. Pediatrik epilepsi hastalarında daha az kognitif ve nöropsikolojik kayıp amaçlanarak daha güvenli ve sınırlı bir rezeksiyon planlanmalıdır. Epileptik deşarjlardan sorumlu korteks alanı ya da lezyonun eksizyonu, preoperative dönemde yapılan elektrofizyolojik verilerin kesin olması ve radyolojik bulgularla uyumlu olması yanında eksizyonun önemli beyin alanları ile örtüşmemesini de gerektirir.

Rezektif cerrahiler temporal ve ekstratemporal olarak iki ana grupta toplanır.Ektratemporal lob epilepsi (ETLE) cerrahisi” dirençli frontal, paryetal,oksipital epilepsilerde uygulanan rezektif cerrahi (lezyonektomi ve/veya neokortikal rezeksiyon,lobektomi gibi) dir. ETLE, çocuklarda erişkinlere oranla daha fazladır. En sık görülen patoloji kortikal displazi ve tümördür.Polimikrogri, NET, ganglioglioma, kavernoma, Tuberoskleroz, Sturge Weber Sendromu,  ksantoastrositoma, vd fokal nörolojik bulgularla gelebilir. İlaca dirençli temporal lob epilepsilerinde cerrahi tedavi çok düşük morbidite oranı olan etkisi kanıtlanmış bir tedavi yöntemidir. Temporal lob epilepsisine yöneliküç temel cerrahi yöntemi vardır. Mezial yapılardan kaynaklanan başta MTS olmak üzere substratı hipokampus, parahipokampal girus ve amigdalanın oluşturduğu mezial temporal epilepsilerde cerrahihedef bu dokulardır. Anterior temporal lobektomi ve amigdalohipokampektomi en sık uygulanan yöntemlerdendir. Anterior temporal lobektomi veyaneokortikal rezeksiyon mezial yapıları hariç tutan üçüncü tip temporal lob epilepsi cerrahi yöntemidir.Temporal ve ekstratemporal rezeksiyonlara ek olarak özellikle pediatrik yaş grubu ilaca dirençli epilepsilerinde en iyi nöbet kontrolunun sağlandığı cerrahi yöntemlerinden birisi de hemisferin santral sinir sistemi ile ilişkisinin kesilmesidir. Prenatal vasküler olay, Sturge Weber Sendromu, hemimegalensefali, diffüz kortikal displazi, Rasmussen ensefaliti ve posttravmatik yaralanmalarda kullanılabilir.

Korpus Kallozotomi: Korpus kallozum beynin her iki hemisferini birleştiren en büyük kommisural yoldur. Özellikle 2/3 ön bölümü premotor, suplemental motor, motor ve insuler alanlara projekte olduğu için hemisferin herhangi bir ya da birkaç bölgesinden başlayan tonik, klonik-tonik, atonik nöbetlerin karşı hemisfere yayılarak jeneralize olmasında önemli rol oynar. Hemisferler arası bağlantının kesilmesi ile epileptik aktivitenin interhemisferik yayılımı önlenir. Kallozotomi jeneralize nöbetlerin sıklık ve şiddetini azaltır.Korpus kallozumun hangi bölümünün ve ne miktarda kesileceği hastanın kliniğine göre değişir. En sık tercih edilen anterior 2/3’lük kısmı kapsayan anterior kallozotomi olup fokal başlangıclı nöbetlerin sekonder jeneralizasyonunu engeller. Total kallosotomi diğer seçenekler arasındadır.Lennox Gastaut Sendromu ve Doose Sendromlu hastalarda kullanılabilir. En etkili olduğu nöbetler atonik, tonik, ve tonik-klonik nöbetlerdir. Ani düşme ataklarında % 50-80 arasında azalma ile hayat kalitesini artırmaktadır.Korpus kallozotomi komplikasyonları olarak frontal lobda ödem, enfarkt, hemipleji/parezi, hidrosefali, enfeksiyon, geçici mutizm veya spontan konuşmada azalma, davranış bozuklukları görülebilir.

Multipl Subpial transrezeksiyon (MST)İlk kez 1989 yılında Morrell ve Hanbery tarafından tanımlanmıştır. Epileptik korteksteki senkronizasyonu engellemeyi amaçlayan bir yöntemdir. MST tek başına veya kortikal rezeksiyonla birlikte uygulanabilir. Epileptojenik alandaki rezeksiyonun fonksiyonel kayba yol açabileceği durumlarda tercih edilir. Elektrokotikografi ve fonksiyonel haritalamadan sonra pia altında 5 mm aralıklarla kesiler yapılır. MST intrakortikal transvers fiberlerin vertikal direk yolların kısıtlanarak kesilmesidir. Özellikle yavaş uykuda elektriksel status epileptikus (ESES) ve Landau Kleffner hastalarında kullanılmıştır. Morell ve ark. 14 vakada, bu tekniği kullanarak elektriksel aktivitenin lateralizasyonu belirlendikten sonra MST uygulanması ile olguların %79'unun 2 sene içerisinde konuşmalarının ve iletişimlerinin düzeldiği bildirmiştir. Irwin ve ark. Landau-Kleffner Sendromlu ve ESES’li 5 çocuğun MST cerrahisi ile düzeldiğini bildirmişlerdir. Epilepsia partialis kontinua, fokal motor nöbetler, fokal duyusal nöbetler, epileptojenik alanın kritik kortekste bulunduğu durumlarda MST kullanılabilir.

Vagal Sinir Stimülasyonu:

Epileptik odağın tespit edilerek cerrahi olarak çıkartılması ile başarılı sonuçlar elde edilirken odağın tespit edilemediği, birden fazla odağı olan veya odağın hayati kortikal bölgede olması nedeniyle rezektif cerrahi adayı olamayan dirençli epilepsi hastalarında başka seçenekler kullanılmaktadır. Nörostimülasyon bu seçeneklerden olup elektromanyetik enerjinin özel anatomik hedeflere ulaştırılarak nöral döngünün değiştirilmesi esasına dayanır. Kullanılmakta olan nörostimülasyon metodları, Vagal sinir stimulasyonu (VNS), derin beyin stimulasyonu (DBS), Responsive nörostimülasyon (RNS), Transkutanöz VNS (tVNS), transkraniyal Magnetik Stimulasyon (TMS), eksternal trigeminal sinir sitimulasyonu( eTNS) dur.

Dirençli epilepside ilk kullanılan nörostimulasyon yöntemi VNS 1988 yılından beri kullanılan palyatif bir tedavidir. 1994 de Avrupa, 1997 de Amerika da epilepsi tedavisinde kullanılmak üzere onay almıştır.  100.000 üzerinde olguya VNS uygulandığı tahmin edilmektedir.Çocukluk çağında yaşam kalitesini bozacak sıklık ve şekilde nöbetlerin olması, nöbet tipine uygun antiepileptikleri daha önce kullanan ve halen en az 2’li antiepileptik ajanı 2 yıldır kullanan ve bunlara cevap alamayan, epileptik cerrahiye uygun olmayan, nörodejeneratif, nörometabolik ve beyin tümörü olmayan ağır zeka geriliği olmayan hastalarda VNS endikedir. Nöbetleri durdurmadaki etki mekanizması tam olarak bilinmese de sinaptik aktivite üzerine etkidiği,glisin ve Gama-amino bütirik asit(GABA) gibi,inhibitör nörotransmitterleri artırdığı,eksitator nörotransmitterleri azalttığı, beyin kan akımını artırmak yoluyla olduğu düşünülmektedir.Vagus siniri nükleus traktus solitarius (NTS) yolu ile talamus, amigdala ve ön-beyine medüller retiküler formasyon yolu ile diğer kortikal alanlara yoğun ve geniş projeksiyon gösterir. Bu talamokortikal iletim nöronları kortikal uyarılabilirliği sağlar ve fokal nöbetin sekonder jeneralize olmasına ve primer jeneralize nöbetin dağılımını etkiler. VNS’nin çocuklarda negatif kognisyona yol açmaması ve yaşam kalitesini artırması dikkat çekmektedir. Englot ve ark 3321 hastalık bir meta analizde VNS’nin tedaviye dirençli epilepsi hastalarında ek tedavi olarak kullanılabileceğini ve çocuklarda %50 civarında nöbet azalttığını bildirmişlerdir.Elliot ve ark.nın tedaviye dirençli epilepsili 65 VNS’li hastayı 10 yıldan fazla süre ile takip ettiklerini 18 yaş üstü hastaların %49,5’inde >%50 nöbet sıklığında azalma olmasına karşın bu oran 18 yaşın altında %55,3’e, hatta 6 yaşın altında %62’ye çıktığını bildirmişlerdir. Jeneralize epilepsilerde %57,5 fokal epilepsilerde %42,5, karışık tip nöbeti olanlarda %53,7 nöbetler azalmıştır. Post-travmatik epilepsi%78  ve tubero-skleroz hastaları %68ile en fazla fayda gören gruptur. Epileptik ensefalopatilerde de etkinliği gösterilmiş olup, Lennox-Gastaut Sendromunda kallozotomiden daha önce denenmesi gerektiğini belirten çalışmalar da bulunmaktadır.VNS kullanılan dirençli epilepsilerde DeGiorgio ve ark. % 39, Müller ve ark %42, Vonck ve ark. %55, Elliot ve ark. %55,8, Kuba ve ark %64.4, Spanaki ve ark. %72 oranında nöbetlerde azalma bulmuşlardır.VNS medical tedaviye cevap vermeyen refraktör status epileptikuslu (RSE) olgularda da kullanılmıştır. Nöbet kontrolünün VNS uygulanmasından sonraki 3-16. günlerde olduğu bildirilmektedir. 20 pediatrik olgunun yeraldığı 28 olguluk seride %76 başarı bildirmişlerdir. Winston ve ark semptomatik epilepsisi olan 13 yaşındaki bir çocuğa generalize SE başladıktan 15 gün sonra implante edildiğinde RSE’nin implantasyonla aynı zamanda durduğu bildirmiştir. Carosella ve ark. ESES olan 12 yaşında kız çocuğuna VNS uygulandıktan sonra nöbetlerin kaybolduğunu, kognitiffonksiyonlarında düzelme olduğunu bildirmiştir. Landau Kleffner Sendromlu 6 çocukta nöbet sıklığını ve kullandığı ilaç sayısını %50 civarında azalttığını bildirmişlerdir. VNS dirençli epilepsi yanında majör depresyon, alzheimer, multipl skleroz, bulimia nervosa, obesite, Tourette Sendromunda ve migren hastalarında da kullanılmıştır.VNS kullanımına bağlı yan etkilerin hemen hepsi geri dönüşlü olup, birçoğu yalnızca stimülasyon sırasında gözlenen ve tedavinin sonlanmasına neden olabilecek kadar şiddetli olmayan yan etkilerdir. Ses kabalaşması, ses kısıklığı, çenede uyuşma, öksürük, boğaz ağrısı, göğüs ağrısı, nefes almada zorluk, yutma zorlukları, GİS problemleri, baş ağrısı ve kardiak ritm bozukluğu görülebilir. VNS cerrahisi sırasında; Vagus sinirini bulurken laringofaringeal disfonksiyon gelişebilir,  karotis arter, juguler ven, vagus siniri yaralanmaları, klavikula yaralanması, özefagus yaralanması, pnömotoraks, peritrakeal hematom, yara yeri enfeksiyonu ortaya çıkabilir. İlk VNS uyarımı esnasında aritmi, asistol, bradikardi görülebilir.VNS takılan hastalardaki görülebilecek en ciddi yan etki hastada vokal kord paralizisi olmasıdır. Bu oran yaklaşık % 1’dir. Çocuklarda obstrüktif uyku apneside gelişebilir.

Ketojenik diyet: Açlık nöbet kontrolu için Hipokrat tarafından 5. yüzyılda bildirilmiştir. Yine aynı şekilde nöbet kontrolü için açlık kutsal kitap İncil de de bulunmaktadır. Hz. İsa konvüsyonlu genç bir erkeği tedavi ettikten sonra tekrardan bu tür “cin” lerin dua ve açlık hariç geçmeyeceğini önermiştir. Açlık daha sonra Gaddesten tarafından Ortaçağ’da yazılmıştır. Guelpa ve Marie 1911’de, 20 hastayı 4 gün aç bırakarak nöbet kontrolünde bazı iyileşmeleri gözlemledikleri ve epilepside “çok iyi beslenme”nin gerekliliğini vurgulayarak modern literatürdebir ilk olmuşlardır. Hugh Conklin, epilepsi ataklarının bağırsaklardan emilip beyine gelen ve intoksikasyon yaratan bir maddeden kaynaklanabileceğini düşünüyordu. Dolayısıyla bağırsakları dinlendirmek için “açlık” veya “su tedavisi” adlı iki tedavi yöntemini önermiştir. Bu tedavide epilepsi hastası çocuklara 25 gün boyunca sadece su verilip incelemişuzun süreli nöbetsiz günler sağlandığını açıklamıştır. Conklin’in raporlarından sonra yapılan çalışmalar, açlık sonucu ortaya çıkan keton cisimlerinin antikonvülsan bir etki yarattığını ortaya koymuştur. 1921 yılında Mayo Klinik’den Wilder ve Presbyterian Hastanesin den Geyelin yüksek yağ ve düşük karbonhidrat içeren diyetin epilepsi atakları üzerine etkisi ile ilgili makaleler yayınlamıştır. 1922 de Lennox ve Cobb açlık veya karbonhidrat kısıtlanması vücudu yağ yakmaya zorlar 2-3 gün sonra da metabolizmadaki bu değişiklikler nöbet kontrolünü sağlar diyerek ketojenik diyetin başlangıç hikayesinde yerlerini almışlardır. Bu diyet, büyüme ve gelişme için yeterli proteini, en az düzeyde karbonhidratı ve enerjinin büyük çoğunluğunu oluşturan yağı içermekte idi. Mayo Clinic tarafından oluşturulan bu diyet günümüzde kullanılan diyetin çıkış noktasıdır. Hollywood yapımcısı Jim Abrahams’ın oğlu Charlie nin 11 aylıkken nöbetleri başlamış tüm ilaç tedavilerine karşın nöbetleri kontrol altına alınamamıştır. Charlie, John Hopkins Hastanesi’nde diyete başlamış ve nöbetleri 1 ay sonunda tamamen sonlanmıştır. Abrahams, “Charlie Foundation” adlı bir dernek kurmuş, doktor ve aileler için ketojenik diyet hakkında kitap bastırmış ve 1994 yılında ketojenik diyetin etkinliğini belgeleyici bir film yapmıştır (First Do No Harm). Bu dernek sayesinde ketojenik diyetin kullanımı daha çok artmış ve Amerikan Epilepsi Derneği tarafından 1994-1996 yılları arası John Hopkins Hastanesi’ne başvuran 150 hasta ile çok merkezli bir çalışma yapılmıştır.Ayda yaklaşık 410 nöbet geçiren ve ortalama 6,2 adet ilaç tedavisi ile nöbet sayısında değişim olmayan hastalar 3 ay sonunda çocukların %3’ünde nöbetlerin tamamen kesildiği, %31’inde %90’ın üzerinde nöbetsiz günler sağlandığı gözlenmiştir. 3-6 yıl sonra ise %27 çocukta nöbetsiz günlerin sağlandığı belirtilmiştir. Genellikle beyin, enerji kaynağı olarak glikozu zorunlu olarak kullanmaktadır. Bununla birlikte açlık veya KD’de karbonhidratlar sınırlandığında beyin glikozu daha fazla kullanamamaktadır. Metabolizma değişikliğiyle beyin başlıca enerji kaynağı olan karbonhidratlar yerine yağlardan keton cisimciklerini elde etmektedir.Açlık veya uygulanan ketojenik diyet durumunda, dokular enerji gereksinimini karşılamak için yağ asidi oksidasyonunu artırır ve bunun sonucunda fazla miktarda oluşan Asetil CoA’nın bir kısmı keton cismi biyosentezine katılır. Keton cisimleri: Asetoasetat, β-hidroksibütirat ve aseton’dur. Karaciğer, keton cisimciklerini yıkacak gerekli enzimlerden yoksundur ve böylece β-hidroksibütirat ve Asetoasetat beyin ve kas gibi dokulardan dolaşıma katılmaktadır. Böylece, açlık veya yüksek yağ/düşük karbonhidrat alımıyla serebral metabolizma için başlıca okside olabilen substrat olan ketonları beyin kullanabilmektedir. Açlık nedeniyle ketonlar kolay difüzyonla, monokarboksil taşıyıcısıyla kan beyin bariyerini geçer. Nöron ve glialar, β-hidroksibütirat ve Asetoasetatı asetil CoA fragmanı içine ayırmaktadır. Ketojenik diyet uygulanmasında, artmış yağ asitleri beyinde çoklu doymamış yağ asitleri konsantrasyonunu artırmaktadır. Çoklu doymamış yağ asitleri direkt olarak Na-Ca voltaj duyarlı kanallarının blokajını sağlar. Böylece nöronal membranların stabilizasyonu ve nöronların tekrarlı olarak ateşlenmesini inhibe eder. İnsan çalışmalarında çoklu doymamış yağ asitleri ile zenginleştirilmiş ketojenik diyet uygulandığında, standart ketojenik diyetlere göre daha yüksek β-hidroksi bütirat dolaşımı ile sonuçlanmıştır.

Epilepsi tedavi merkezlerinde ketojenik diyet uygulaması multidisipliner deneyimli bir ekip tarafından yapılmalıdır. Ketojenik dyetin etkinliğini değerlendirebilmek için en az 3 ay etkin keton düzeyleri ile tedavinin devamı gereklidir.Ketojenik diyet, her çocuğun tercihlerini dikkate alarak bireye özgü hazırlanmalıdır. Kalori hesaplanması, hastanın diyet öyküsüne göre besin alımı ve ideal vücut ağırlığına ne kadar yakın olduğu dikkatte alınarak değerlendirilmelidir. Orijinal ketojenik diyet tedavisi yüksek yağ ve düşük karbonhitrat diyeti şeklindedir. Sıklıkla kullanılan diyet 4 gram yağa karşı 1 gr protein+karbonhidrat şeklindedir.

Ketojenik diyetin antikonvulzan etkisi tam olarak anlaşılamamakla birlikte organizmada keton artımına yol açarak ve antiinflamatuar etkinliği aracılığı ile yapığı düşünülmektedir. 1920 lerden beri kullanılmakta olan ketojenik diyet tedavisi son 20 yıldır yoğun olarak kullanılmaktadır. Genel kabul ketojenik diyeti mevcut AEİ tedavisine eklenmelidir. Cerrahi olarak tedavi edilebilecek bir durum dışlandıktan sonrahastanın metabolik durumu göz önünde bulunarak başlanılmalıdır. Topiramat ve zonisamide kullanan hastalarda bikarbonat takip edilmeli gerekirse bikarbonat desteği verilmelidir.Modifiye atkins tedavisi, düşük glisemik indeks diyeti, poliansature yağ asitlerinden zengit diyetler ketojenik diyetin geliştirilmesine çalışılan diyetlerdir.Ketojenik diyetin infantil spasmlarda, şiddetli myoklonik epilepsilerde, tuberosklerozda, dirençli pediatrik status vakalarında, GLUT1 eksikliğinde, pruvat dehidrogenaz eksikliklerinde etkinliğini gösteren çalışmalar vardır.Caraballo ve ark. Dravet Sendromlu hastalarda %55 hastada >%50 nöbet engellerken, %10 hastada nöbetsizliği sağlamıştır. Dressler ve ark, %62 hastada >%50 Caraballo ve ark başka bir çalışmada %62.5 hastada %75-99, Nabbout ve ark %66 hastada >%75 nöbet azalmasını bildirmişlerdir. Myoklonik-atonik nöbeti olan hastalarda Stenger ve ark %54 hastada nöbetsizlik, %86 hastada >%70 den fazla nöbet azalması, Kilaru ve ark %50 hastada nöbetsizliği, Wiemer-Kruel ve ark 18. ayda modifie atkins dieti ile %47 nöbetsizliği bildirmişlerdir.  Lambrechts ve ark 1-18 yaş arasındak dirençli epilepsili çocuklarda %50 nöbetlerde azalma, %11.5 nöbetsizlik bildirmişlerdir. Tuberoskleroz hastalarında Kossoff ve ark 6.ayda %67 hastada >%90, Park ve ark %83 hastada>%50 nöbet azalmasında başarı sağlamışlardır. Haas ve ark Rett Sendromlu hastalarda, Lim ve ark CDKL5 eksikliği olan hastalarda ketojenik diyetin etkinliğini göstermişlerdir. İnfantil spasmlı hastalarda Kossoff ve ark,Hong ve ark, Dressler ve ark, Prezioso ve ark nöbetlerin ve spasmların belirgin olarak azaldığını göstermişlerdir.  Vaka bazlı olarak refraktör status epileptikus, myoklonik status epileptikus, non konvülsif status epileptikus, Febril enfeksiyon ilişkili epilepsi sendromu (FIRES), Absans Epilepsi, Landau Kleffner Sendromu, ESES, Jüvenil myoklonik epilepsi ve non ketotik epilepsili hastalarda da ketojenik diyetin etkinliği gösterilmiştir.Ketojenik diyet süper refraktör status SRSE ve RSE da da kullanılır. Appavu ve ark. SRES’lu yaşları 2-16 yaş arasında değişen 10 hastaya ketojenik diyet vermişlerdir. Ortalama 18 günde ketojenik diyet ile status epileptikusu durdurmuşlardır. Nabbout ve ark. okul çağındaki FIRES olan 9 hastaya ketojenik diyet vermişler olguların 7’sinde statusu önlemişlerdir. Cobo ve ark. SRSE’li 4 çocukta ketojenik diyetle anestezik ajanlardan kurtulduğunu ancak rezidü nöbetlerin kaldığını rapor etmişlerdir. Farias-Moeller ve ark. yoğun bakımda takip edilen SRSE'lu ortalama yaşları 5.4 olan 9 hastada olguların tamamında 1 hafta içerisinde anestezik infüzyondan kurtulduğunu bildirmişlerdir. Farias ve Moeller ve ark. 2 SRSE hastada, Chiusolo ve ark. 1 RSE lu hastada intravenöz yolla ketojenik diyet uygulanmasına rağmen sonuçlar yüz güldürücü olmadığını bildirmişlerdir.Lin ve ark.  SRSE’li bir olguda IV ketojenik diyetin nöbetleri sona erdirdiğini bildirmişlerdir. Fung ve ark., Sort ve ark., O’Connor ve ark., Caraballo ve ark. olgularında nöbetlerin azalmasına rağmen efektif olmadığını bildirmişlerdir. Erişkinlerde yapılan bir meta analizde 270 SRSE’li hastaya ketojenik diyet vermişler %42’sinde etkili bulunduğunu bildirmişlerdir.

Ketojenik diyetin kullanılmasının kontrendike olduğu düşünülen hastalıklar, Primer karnitin eksikliği, Karnitin palmitoil transferaz (CPT) I ve II eksikliği, Karnitin translokaz eksikliği, Beta-oksidasyon defektleri, Orta-zincir açil dehidrogenaz eksikliği (MCAD), Uzun-zincir açil dehidrogenaz eksikliği (LCAD), Kısa-zincir açil dehidrogenaz eksikliği (SCAD), Uzun-zincir 3-hidroksiaçil-KoA eksikliği,Orta-zincir 3-hidroksiaçil-KoA eksikliği, Pirüvat karboksilaz eksikliği, Porfiri, Glutarik asidüri, tip II ve Organik asidürilerdir.

Ketojenik diyet sırasında ortaya çıkan akut yan etkiler metabolik asidozis, dehidratasyon, uyku hali, hipoglisemi, aşırı ketozis, kabızlık,bulantı, ishal, kabızlık, gastrit, yağ intoleransı, hepatit, akut pankreatit, osteopeni, renal taş, kardiyomyopati, karnitin eksikliği, demir eksikliği, gastro özefagial reflüde artış, yorgunluk, besin reddi, nöbet sıklığında artış ve kusmadır. Kronik yan etkiler ise kemik kırıkları, kemik mineral dansitesinin azalması, dislipidemi, böbrek taşları, büyümenin yavaşlaması, sekonder karnitin eksikliği, D vitamini yetersizliği, ağırlık kaybı (ya da yetersiz ağırlık kazanımı),gelişme geriliği, kabızlık, gastroözofageal reflü, uzamış QT aralığı, kardiyomiyopati, optik nöropati, mineral eksiklikleri (selenyum, çinko, vb) dir.

Ketojenik diyet mucize yaratmaz. Hastaların yaklaşık 1/3’ünde nöbetleri belirgin azalttığı, 1/5’inde de tamamen durdurduğu gösterilmiştir. Ketojenik diyet epilepsiye karşı etkin bir tedavi seçeneğidir. Bebek, çocuk ve yetişkinlerde başarılı bir şekilde kullanılabilir.

Medikal madde kullanımı: Son yirmi yılda daha iyi güvenlik profillerine sahip yeni antiepileptik ilaçlar az da olsa onaylanmıştır. Bununla birlikte, epilepsili hastaların yaklaşık 1/3’ü ilaca dirençli nöbet geçirmeye devam ederek yaralanma riskinde artmaya, erken ölüme, psikososyal işlev bozukluğuna ve yaşam kalitesinin düşmesine neden olmaktadır. Yasalar tarafından kontrol altına alınmış narkotik ve psikotrop maddeler dışında bu maddelere benzerlik gösteren yeni bazı psiko-aktif maddelerin kullanımı tüm dünyada artmaktadır. Medikal madde kullanımı epilepsi hastaları-aileleri ve doktorlar arasında sıkça tartışılan bir konudur. Yeni nesil bu maddeler den kannabinoidleri içeren bu ürünler esrar ile aynı reseptörlere bağlanarak etkigöstermektedir.  Popüler ilginin artmasıyla birlikte, epilepsi için tıbbi esrar kullanımı ile ilgili araştırmalar son onbeş yılda önemli ölçüde artmıştır. Biyolojik sınıflandırmaya göre Cannabis cinsi; Cannabis sativa/indica/ruderalis isimli 3 türün çiçekli bitkilerine verilen isimdir. Bu bitkilerin, cannabinoid olarak adlandırılan 100’ün üzerinde aktif kimyasal bileşenleri vardır. Majör bileşenleri Δ9-tetrahidrokannabinol (THC) ve kannabidiol (CBD)’dür. CBD, (medikal marijuana) epilepsi tedavisinde yer almaktadır.Kannabinoid ürünleri farmakolojik etkilerini, endojen Kannabinoid sistemin de parçası olan Kannabinoid reseptör 1 (CB1) ve Kannabinoid reseptör 2 (CB2) üzerinden gerçekleştirirler. CB1 reseptörü başlıca SSS’de ve daha az ölçüde sinir dokusu dışında; CB2 reseptörleri ise başlıca immün sistemde ve bir miktar da mikroglialarda eksprese edilir. CBD yapısal olarak yeni bir antiepileptik ilaçtır ve diğer kannabinoid olmayan reseptörleri bağlar. Nöronal uyarılabilirliği ve nöronal bulaşmayı azaltmak için çeşitli antiepileptik mekanizmalar gösterilmiştir, GABA aracılı inhibisyon; hücre içi kalsiyumun, TRPM8, TRPA1, TRPV1 ve TRPV2 gibi çeşitli geçici reseptör potansiyel (TRP) kanalları ile modülasyonu sağlanır.  Adenilat siklazı inhibe ederken, alfa alt birimi yoluyla mitojen aktive protein kinazı (MAP kinaz) uyarırlar. İyon kanallarıyla bağlanmaları, N-tipi kalsiyum (Ca) kanallarından Ca girişini inhibe eder. Ayrıca CB1 reseptörü fosfotidilinozitol- 3-kinaz (PI-3K) ve fosfolipaz C’nin aktivasyonunda rol oynarken, CB2 reseptörü, seramid biyosentezinin süreğen aktivasyonunun indüklenmesinde görev alır. CBD, sitokrom P450 enzimleriyle karaciğer de metabolize edilir ve sırasıyla güçlü enzim inhibitörüne veya indükleyiciye maruz bırakılarak CBD biyoyararlanımı arttırıbilir veya azaltabilir. CBD,  klobazam,  topiramat, eslikarbazepin, zonisamid ve rufinamid gibi çeşitli antiepileptiklerin serum seviyelerini artırır. Valproat ve CBD ile birlikte kullanıldığında valproat düzeylerinde anlamlı değişiklikler olmadan yüksek karaciğer fonksiyon sonucu ortaya çıkabilir. Kannabinoid dozu diğer antiepileptikler ile beraber kullanım için 5 mg/kg/g 25 mg/kg/g‘a kademeli artış, 30mg/kg/g maksimum dozudur.                      Orta Asya da MÖ 5000 yıllarda kenevir bitkisinden bahsedilirken, MÖ den önce 1400-2000 li yıllarda tıbbi kullanımından bahsedilen madde kullanımdan, 1851 de Birleşik Devleler Farmakopesinde yasal bir tıbbi bileşim olarak mariuhana sınıflandırılmıştır. Fenobarbital ve Fenitoin bulunmasıyla birlikte kullanımı azalmıştır.1930 larda kötüye kullanımı ve Mariuhana vergi yasasının 1937 yılında kullanımına girmesiyle 1941 de Birleşik Devletler Farmakopesinden kaldırılmıştır.1930'larda ve 1940'larda, THC ilk önce esrardan izole edildi ve beş çocuktan birinde nöbetsizlik bildirildi. İlaca dirençli epilepsi tedavisinde ilk saf CBD çalışmaları, 1970'lerin sonunda ve 1980'lerin sonundadır. Mechoulam ve ark. epilepsili dört yetişkini, 200 mg / gün oral CBD'ye maruz bırakıp ve sadece plasebo alan yetişkinlerle karşılaştırıldı. CBD grubunda bir birey nöbetsiz hale geldi, diğeri kısmi iyileşme gösterdi. Plasebo alan hiçbir bireyde belirgin iyileşme olmadı. Gloss ve ark 2012 yılında 4 ayrı çalışmadan yapılan bir Cochrane incelemesinde, epilepsili hastalarda kannabinoid kullanımının emniyetini ve etkinliğini değerlendirilmiştir. CBD'nin epilepsi tedavisinde etkinliğinin doğrulanamadığı, ancak günlük 200 ila 300 mg'lık bir dozun güvenli bir şekilde kısa sürede verilebileceği tespit edildi. Verilerin, kannabinoidlerin, nöbet sıklığını azaltmadaki etkinliğini desteklemek veya karara bağlamak için yetersiz olduğu sonucuna varıldı. Hussain ve ark. CBD'nin algılanan etkinliğini belirlemek için epilepsili 117 ebeveynin (53'ü infantil spazm veya LGS dahil) verdiği yanıtları değerlendirmişler bütün ebeveynlerin yüzde %85 nöbet sıklığında bir azalma bildirmiş, % 14'ü ise tamamen nöbet serbestliği bildirmiştir. Press ve ark. oral kannobinoid özütleri verilen 75 epilepsili çocuk ve ergenin tıbbi kayıtları geriye dönük olarak incelendiğinde ebeveynleri, % 57 oranında nöbetlerinin azaldığını, çocukların % 33'ünde % 50'den fazla nöbet azaldığını bildirdiler. LGS ve Dravet Sendromlu hastalarda daha yüksek yanıt oranı kaydedilirken, Doose Sendromlu hiçbir hasta da olumlu yanıt görülmediği bildirilmiştir. Devinsky ve ark. CBD'nin etkinliği ve güvenliği konusundaki en geniş araştırma çalışmasını, şiddeti çocukluk çağında başlayan, ilaca dirençli epilepsisi olan 1-30 yaşları arasındaki 214 hastadan oluşan (Dravet Sendromlu 33 hasta ve LGS’li 31 hasta) çalışmada, 137 hastanın aylık motor nöbetlerinde medyan azalma % 36,5 idi. Devinsky ve ark tarafından ABD ve Avrupa’dan 23 merkezin katılımıyla çok merkezli Dravet Sendromu tanılı, ilaca dirençli nöbetleri bulunan 2-18 yaş arası 120 çocuk ve genç erişkin katılımcının 20 mg/kg CBD veya plasebo almak üzere randomize edildiği başka bir çalışma da CBD ek tedavisi altında hastalarda konvulzif nöbet sıklığındaki değişim değerlendirilmiştir. Tedavi kolunda aylık konvulzif nöbet sayısı 12.4’ten 5.9’a düşerken, plasebo kolunda 14.9’dan 14.1’e inmiş; konvulzif nöbet sıklığında en az %50 azalma sağlanan hastaların oranı CBD grubunda %43 iken, plasebo grubunda %27 olarak gözlenmiştir. Hess ve ark. tüberoskleroza sekonder ilaç dirençli epilepsisi olan 18 hastanın yarısında nöbet sıklığında  % 50'den daha fazla azalma tespit ederken,  Gofshteyn ve ark. ateşli enfeksiyonla ilişkili epilepsi sendromlu yedi çocuğun altısının, CBD başladıktan sonra nöbetlerin azaldığını, Kaplan ve ark. Sturge-Weber Sendromlu beş hastadan üçünün CBD'ye yanıt olarak% 50'den fazla nöbet azalması olduğunu, McCoy ve ark. Dravet Sendromu olan 20 çocukta nöbet kontrolünün sağlandığını ve elektroensefalografi üzerindeki epileptiform aktivitenin azaldığı ve yaşam kalitesinin arttığı bildirildi. Thiele ve ark. çok merkezli bir çalışmada tedaviye dirençli LGS’li 171 hastada (2-55 yaş arası) düşme atakları için ek tedavi olarak 20/mg/kg/gün CBD verilen çalışmada plasebo grubu ile karşılaştırılınca %44-%22 arasına anlamlı azalma tespit edilmiştir. Hausman-Kedem ve ark 46 hastanın %56 hastada>% 50 den fazla nöbet azalması görülürken, %4.3 hastada nöbetsizlik, %4.3 de nöbet artışı tespit etmişlerdir. Pamplona ve ark. 670 hastalık 11 çalışmanın meta analizinde hastaların %40 da >% 50 den fazla nöbet azalması tespit edilmiştir. CBD’un Tuberoskleroz Kompleksi ve Sturge Weber Sendromlu epileptik olgularda kullanımını değerlendirmek üzere halen süren ve hasta alımına devam eden çalışmalar mevcuttur. Mevcut çalışmaların neticesinde Cannabis bitkisinden elde edilen >%98 yağ bazlı pürifiye CBD ekstraktı “Cannabidiol 10 mg/mL oral solüsyon”; 25 Haziran 2018’de, LGS ve Dravet ilişkili epilepsi sendromu bulunan 2 yaş ve üzeri hastalarda nöbetlerin tedavisinde FDA onayı almıştır.

CBD kullanımında % 93'ünde advers olaylar bildirilirken ve en sık tedavinin ilk iki haftasında meydana geldi. Yaygın yan etkiler, yorgunluk, iştahsızlık, uyku hali, kusma ve ishal, ciddi advers olaylar status epileptikus, karaciğer enzimleri yükselmesi idi. Klobazam ile birlikte kullanıldığında uykululuk daha sık rapor edilmiştir. LGS ve Dravet Sendromu için yapılan kontrollü çalışmalarda, CBD grubunda plasebo grubuna kıyasla çok daha yüksek bir karaciğer enzimi yükselmesi görülmüştür. Yeni FDA onaylı farmasötik dereceli CBD yağı için tedaviye başlamadan önce ve ardından altı aya kadar sık ​​aralıklarla hepatik enzimler ve toplam bilirubin seviyeleri kontrol edilmelidir. CBD'nın kronik karaciğer ve böbrek hasarına neden olma potansiyelini anlamak için daha uzun süreli çalışmalar gereklidir. Kanserojen, farmakokinetik özellikler ve hamilelik sonuçları ile ilgili daha fazla araştırma yapılması da gerekli olacaktır.THC'nin farmakolojik potansiyeli CBD'den çok daha yüksektir ve çok daha küçük bir dozda toksisite üretebilir. İsrail'de epilepsi için onaylanan mevcut tıbbi esrar ürünleri, CBD / THC oranlarını standartlaştırmış ve yüksek CBD oranı hazırlığı epilepsi tedavisi için tercih edilmiştir. CBD, mucize bir tedaviden uzaktır ve antiepileptik bir ilaç olarak yararlılığı konusunda makul bir beklentiye sahip olmak büyük önem taşır. CBD'nın olumsuz etkilerden arındırdığı yanılgısı, doğal bir kaynaktan türetilmesine bağlanabilir. Uygun dozu, yan etkileri, ürünün geçerliliğini ve olası ilaç-ilaç etkileşimlerini izlemek ve yönetmek için yeterli tıbbi gözetim gereklidir. Uzun süreli maruziyetin ve potansiyel olarak risk taşıyan hasta alt guruplarında uygulamanın getireceği sonuçlar, halen cevap bekleyen sorular arasındadır.

İntravenöz İmmunoglobulin. Çocukluk çağı epilepsilerinde immünite ve inflamasyonun rolü son zamanlarda artarak ilgi çekmekte olsa da patogenez henüz aydınlatılamamıştır.Erişkin ve bazı çocuklarda görülen nöronlarda eksprese olan hücre yüzey proteinlerine karşı antikorlarla ilgili yeni durumların ortaya çıkması ve immun tedavi seçeneklerinin ortaya çıkmasıyla dirençli epilepsilerde de bu mekanizmaların tedavide kullanılabileceği düşünülmektedir.

İmmunglobulin A ve İmmunglobulin G2 eksikliği, sitokin değişiklikleri, interlökin profilleri, spesifik otoantikorlar epilepsili hastalarda tespit edilmiştir.Epileptik süreçte inflamasyon ve otoimmüniteden sorumlu yapılar olarak kan beyin bariyeri, siklooksijenaz (COX)-2 salınımı ve ilişkili prostaglandinler, klasik sitokinler, toll like reseptörler gösterilmektedir. Deneysel çalışmalarda epileptogenez ve nöbetin ortaya çıkışında IL-1 β, TNFα, TGF β ve toll-like reseptör 4 (TLR4) gibi immun mediatorlerin rolü olduğu gösterilmiştir. Kronik epilepsili hastalarda nöbet sonrasında serum ve BOS da IL-6 ve IL-1 reseptör antagonistlerinin artması tanıda bu sitokinlerin rolü oynayabileceğini göstermiştir. IL6’nın kompleks parsiel nöbet geçiren temporal lob epilepsili hastalarda artmasına rağmen temporal lob epilepsili hastalarda artmaması gösterilmiştir.  Voltaj bağımlı potasyum kanalı (VGKC),  Glutamik asit dekarboksilaz (GAD), N metil D aspartat (NMDA) antikorları dirençli epilepsilerde rol oynamaktadır.

Epileptik olgularda IVIG kullanımının üzerinde uzun zamandır çalışmalar yapılmaktadır.  İmmünomodülatör ve anti-enflamatuar ajanlar, erken çocukluk dönemi başlangıçlı epilepsilerin tedavisinde son 30 yılda artan bir rol oynamıştır. İn vitro ve in vivo deneyler, hem nöronal, hem astrositik hem de mikroglial bileşenleri içeren ciddi bir enflamatuar yanıtın epileptogenezde kritik bir rol oynadığını göstermiştir. IVIG tedavisinin erken inflamasyona bağlı artmış nöronal eksitabiliteyi bloke edebileceği öne sürülmüştür. IVIG dirençli epilepsilerde otoimmün ve antiinflamatuar etki mekanizması olarak Fc reseptörlerinin blokajı, inflamasyonda azalma, antiinflamatuar sitokinlerin serbest kalması B ve T hücrelerinin modülasyonu ile sağlar. 

1977 yılında Pechadre tarafından epileptik ensefalopatili hastalarda gamma globülin kullanılmaya başlanıldığından beri IVIG yaklaşık 50 yıldır kullanılmaktadır. 1987 Ariizumi West Sendromunda, Gross-Tsur 1993 yılında LGS hastalarında IVIG kullanmışlardır. İmmun tedavinin kullanıldığı West Sendromu, LGS ve Landau Kleffner sendromlarının yanısıra Rasmussen Ensefaliti, FIRES hemikonvulsiyon hemipleji sendromunda, antinöral antikorların varlığı ile giden epilepsiler ve ensafilitlerde IVIG kulanılmaktadır. IVIG tedavisi ortalama 3-4 haftada bir 400 mg/kg/gün 5 gün veya 1gr/kg/gün iki gün şeklinde veriebilir. AEİ’lara dirençli ensefalit kliniği öyküsü olmayan kronik dönemdeki epilepsi formlarında da antinöral antikorların varlığı gösterilmiştir. Antinöral antikorların erken evrelerde limbik ensefalit geç evrelerde ise kronik epilepsi tablosuna yol açtıkları öne sürülmektedir.  Otoimmün epilepside immün tedavinin tek başına değil AEİ larla birlikte kullanılması gerekliliği görülmektedir. Otoimmün epilepsi tanısı ve tedaviye başlamak için otoantikor varlığını göstermeden ampirik immün tedaviye başlanılabileceğini söyleyen otörler vardır. Otoimmün epilepsi tanısı alan hastalarda sıklıkla AEİ tedavisine dirençli nöbetler olan nöropsikiatrik değişiklikler ve enflamasyonu destekleyen bulgular ortaya çıkan hastalarda erken tanı ve tedavi prognozu iyileştirmektedir.

Çocukluk çağı epilepsilerinde IVIG tedavisiyle Billau ve ark %50 hastalarında iyileşme, Mikati ve ark %15’de nöbetsizlik, % 43’ünde iyileşme, Davan ve ark %30 iyileşme ve %14 nöbetsizlik bulmuşlardır. Bello-Espinosa ve ark. IVIG cevabını %81 olarak bildirmişlerdir.

van Engelen ve ark. dirençli epilepsisi olan 368 çocukta 15 günden-12 aya kadar değişik dozlarda IVIG verildiğinde Van yaptığı derlemede %23 komple nöbetsizlik, %63 de davranışssal iyileşme tespit etmişlerdir. Matsuura ve ark.70 west sendromlu infant da başlangıç tedavisi olarak IVIG verildiğinde %10’da spasmlar ve hipsaritmi bulguları kaybolmuş, ancak etkisi düşük bulunmuştur.

Klinikpratikte steroidlerin ve ACTH’nın diğer antiepileptiklere dirençli epilepsilerde antikonvulsan rolü oynaması nedeniyle antiinflamatuar özellikleriyle nöbet kontrolünüsağladığı düşünülerek yüzlerce çalışmada kullanılmıştır.

Rufinamid (RUF): Bir triazol derivesi olup, sodyuma bağlı aksiyon potansiyellerinin aktivasyonunun inaktif durumunu uzatma ve aşırı ateşlenmeyi engelleyerek membran stabilizasyonunu sağlayarak antiepileptik etki yaptığı düşünülmektedir. Lennox-Gastaut Sendromunda ek tedavide 4 yaş ve üstü çocuklarda kullanımı 2008 yılında FDA tarafından onaylanmıştır. Özellikle LGS’de görülen tonik ve atonik nöbetlerin ve bazı fokal nöbetlerin tedavisinde ve drop ataklarda  etkin gözükmektedir. Diğer epileptik ensefalopatilerde ve Dravet sendromunda kullanılmıştır, ancak Dravet sendromunun uzun süreli tedavisine uygun olmadığı saptanmıştır. Karaciğerde metabolize olup idrar ile itrah edilir.  Mutlaka yiyecek ile alınmalıdır. Başlangıç dozu 5-10 mg/kg dan başlanılıp, iki dozda verilmelidir. Her 5-7 günde dozu yavaşça titre edilerek, ortalama 30-40 mg/kg/ gün dozunda kullanılabilir. Değişik yayınlarda 25-60mg/kg/gün dozunda kullanılmıştır. Thome-Souza  ve ark 300 pediatrik yaş grubunda, ortalama 9.1 yaş ve 9 aylık takiplerinde%59.2nöbet azalması tespit ederken, %36.7 si ilacı bırakmıştır. Yıldız ve ark. 38 hastayı 25.5 hafta takip etmişler, en düşük 32.5 mg/kg/ gün kullanmışlar %26.3 hastada nöbetsizlik, %20 hastada %50-99 nöbet azalması tespit ederken, %52’sinde cevap alamamışlardır. LGS hastalarının %55.5 nöbetler>%50 den fazla azalmıştır.En sık yan etkisi uykuya eğilim, mood değişiklikleri, diare, iştah kaybı, yorgunluk, döküntü, eosinofili, DRESS,  baş dönmesi, diplopi, QT uzaması, pnömoni, bulantı ve ataksidir. Bazı vakalarda nöbetleri artırdığı, statusa yol açtığı da bildirilmiştir

Brivarasetam. 2016 yılında FDA monoterapi ve ek tedavi olarak fokal başlangıçlı nöbetlerde 16 yaş üstüne onay alırken, 2018 yılında bu onay 4 yaş üstüne genişletilmiş yeni bir moleküldür. Levetiresetam ile benzer bir yapıya sahip olan bu ajan, Levetirecatamdan 25 kat daha etkili olup, sinaptik vezikül protein 2A (SV2A) için seçici, yüksek afiniteli bir liganddır. Brivaracetam voltaj bağımlı Na akımlarını inhibe ederek nörotransmitter özellikle de eksitatör nörotransmitterlerin salınımının düzenlenmesini etkilemektedir. Başlangıç dozu 50 mg veya 2mg/kg günde iki doz ve maksimum olarak 200 mg/gün kullanılmaktadır.   McGuire ve ark,ortalama yaşı 12.5 olan 23 dirençli epilepsisi olan çocuk da 50-300 mg/gün ortalama 3.9 mg/kg dozunda (1.4-10.5 mg/kg/ gün) 8.2 ay kullandıklarında hastaların %35’inde nöbetler>%50 den fazla azalmıştır.  En sık yan etkisi içinde baş ağrısı, somnolans, uyuşukluk, baş dönmesi,davranış problemleri, sinirlilik, anksiyete, karıncalanma ve yorgunluktur ayrıca hastalar depresyon veya psikoz bulgular için takip edilmelidirler.

Perampanel. Etkisini postsinaptik nöronda selektif nonkompetetif  α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) glutamat reseptörünün antagonisti olarak göstermektedir. Perampanel yalnız veya ek olarak 4 yaş ve üstü fokal ve fokal başlayıp jeneralizasyon gösteren nöbetlerde ve 12 yaş üstü primer jeneralize tonik klonik nöbetlerinde endikedir. 2019 yılında EMA 4 yaş üzerine onaylamıştır.Fenobarbital, pirimidon, fenitoin, karbamazepin, okskarbazepin, topiramat gibi enzim indükleyici antiepileptik ilaç kullanımı yok ise genellikle 2 mg/gün dozu ile başlanıp, haftalık aralıklarla doz 12 mg/güne kadar çıkılabilir. Enzim indükleyici antiepileptik ajan kullanılıyorsa, 4 mg/gün dozunda başlanarak haftalık 2 mg/gün arttırılıp 8-12 mg/gün dozuna kadar çıkılabilir. Baş ağrısı, baş dönmesi, irritabilite, uyuklama, yorgunluk, sinirlilik, düşme, mide bulantısı,  ataksi, yürüyüş bozukluğu, bulanık görme, huzursuzluk, denge bozukluğu gibi yan etkiler olmasına rağmen genelde iyi tolere edilebilen bir ilaçtır. Nadiren saldırganlık ve davranışssal problemler ortaya çıkar ise ilaç dozu azaltılmalı gerekirse kesilmelidir. Auvin tarafından yapılan derlemede 143 adolesanın katıldığı 3 ayrı çalışmada ortalama 15 yaşında 8 mg da %40.9, 12 mg da %45 nöbet azalması tespit edilirken plasebo grubunda %22.2 idi.  Doziers ve ark tarafından yapılan derlemede 21 basılmış makalede özellikle kontrol edilemeyen fokal başlangıçlı nöbetlerde nöbetleri engellemede yeni bir ajan olarak bildirilmiştir.

Retigabin (Ezogabine).Etki mekanizması potasyum kanallarını açmak olan yeni bir antiepileptiktir. Nöron spesifik KCNQ2/3 voltaj kapılı potasyum kanalının açık kalma süresini uzatarak akımı aktive eder.Aynı zamanda daha yüksek dozlarda kortikal nöronların GABA-uyarılmış akımlarını potansiyalize etmesi potasyum aktivasyonundan daha fazladır. 1980 li yıllardan beri araştırılan Retigabin 18 yaş ve üzeri bireylerde fokal başlangıçlı nöbetlerin jeneralize olsun ya da olmasın nöbetlerin ek tedavisinde endikedir. Başlangıç tipik olarak 300 mg/gün üçe bölünmüş dozda başlanıp maksimum doz 1200 mg/gündür. Refraktör fokal nöbetlerde, ring kromozom 20, benign familyal yenidoğan nöbetlerinde etkili olabilir. Üretici firma 2017’ de Avustralya da Retigabini geri çekti. En sık yan etkisi baş dönmesi, uykululuk, yorgunluk, konfüzyon, bulanık görme, disartri,ataksi, kilo alma, çift görme,  tremor, bulantı, QT uzaması, üriner retansiyon olabilir. Uzun süreli kullanımında ciltte soluklaşma, cilt, tırnak ve retinal pigmentasyona ve mavi renk değişikliğine yol açabilir. Son 20 ylda 100’ün üzerinde preklinik ve klinik çalışma olmasına rağmen çocuklarda klinik kullanımı hakkında bilgi yoktur.

Eslikarbazepine. Etkisini voltaj kapılı sodyum kanalını inaktive ederek, glutamat salınımı azaltarak ve membran stabilizasyonunu sağlayarak göstermektedir. On sekiz yaş ve üzeri epilepsi hastalarında sekonder jeneralize olan veya olmayan fokal nöbetlerde ek tedavide endikasyon almıştır. İlaç dozu 400mg/gün ve 1200mg/gün arasındadır. Etkinliği 4. haftada ortaya çıkarken, 6-8. hafta kullanıma rağmen faydası olmazsa ilaç kesilir. En sık yan etkisi başdönmesi, hiponatremi, baş ağrısı, diplopi, somnolans, vertigo, bulantı, kusma ve ataksidir. DRESS’e kadar giden deri döküntülere yol açabilir.  Villanueva ve ark, 18 yaş üzeri 465 ha