- Pzt-Cma : 12-13:00 - 16-19:00 | Cmt : 09-17:00
- 0506 337 93 55
- bilgi@huseyinper.com
Sinir-Kas Kavşağı (SKK) Hastalıkları
Sinir-Kas Kavşağı (SKK) hastalıkları; sinir kas kavşağının işlev ve yapısını etkileyen veya sinaptik iletiyi engelleyen patolojilerin eşlik ettiği hastalıklardır. SKK hastalıkları kalıtsal veya sonradan kazanılmış olabilir ve herhangi bir yaşta görülebilir. Sinir-Kas kavşağının normal yapısını bilmemiz SKK Hastalıklarının daha iyi anlaşılmasını sağlayacaktır.
Sinir Kas Kavşağı periferal motor sinir aksonu ile iskelet kasının bağlantısıdır. Motor akson kas içine girdiğinde motor ünit liflerine ayrılır ve her bir kas lifine bir akson terminali gidecek şekilde dağılır. Akson terminale son plağa yaklaşırken miyelinini kaybeder ve genişler. Genişlemiş bölgede veziküller içinde asetilkolin ‘’quanta’’ adı verilen 5-10000 moleküllük kümeler halinde bulunur. Aksona depolarizan impuls gelince veziküllerin membranla füzyon yapması ile birlikte 50-100 ‘’quanta’’ sinaptik aralığa salınır. Salınım presinaptik bölgede kasiyum varlığını gerektirir. Salınan Ach sinaptik boşluğa dağılır ve geri dönüsümlü olarak kas membranındaki post sinaptik Ach reseptörüne (AchR) bağlanır. Ach reseptörleri iyon geçiş yolu görevi yapmakta olup sinaptik aralıkta dış üçte birlik bölümde yoğun olarak bulunur. Postsinaptik AchR 5 alt birimden meydana gelen bir kanal biçimindedir. İki tane α ve birer tane β, δ, ε alt ünitinin birleşmesinden oluşur. Asetilkolin α alt unitine bağlanır. Bundan sonra AchR’ü katyonların geçişine açılarak 1-5 saniye açık kalır. Saniyede 1-10 milyon iyon giren hücre depolarize olur. Potansiyeldeki bu hızlı değişim kavşaktaki derin yerleşimli voltaj bağımlı sodyum kanallarını aktive eder ve hücre içerisine daha fazla sodyum girmesine neden olarak kas aksiyon potansiyeli oluşmasını başlatır. AchR’ü Ach bağlandıktan sonra onu bırakır ve milisaniyeler içinde kapalı haline geri dönerek yeniden Ach bağlamaya hazır olur. Ach görevini yaptıktan sonra postsinaptik yapıda bulunan asetilkolinesteraz (AKE) tarafından parçalanır. AKE enzimi sinaptik aralıkta yüksek konsantrasyonda bulunur ve hızla Ach’ni parçalayarak etkisini sonlandırır. Kolin ve asetata ayrılır. Kolin presinaptik hücre tarafından alınır ve Ach sentezinde kullanılır.
Postsinaptik membranın yapısı 20. Gebelik haftasında tamamen oluşmuştur. Yüzey alanı ve postsinaptik reseptördeki AchR sıklığı en azından doğuma kadar artmaya devam eder. İntrauterin Ach reseptörlerinin kümelenmeye başlamaları Kasa spesifik kinaz’a (MuSK) ve rapsyn’e bağlıdır ve nöronal uyarımdan bağımsızdır.
Sinir Kas Kavşağının en iyi bilinen hastalığı Miyasteni gravistir (MG). Çeşitli eksojen ve endojen toksinler ve metabolitler sinir kas kavşağı fonksiyonlarını bozabilir. Bazı ilaçlar, antikolinesteraz ilaçlar, organofosfat insektisidler, botulism, hipermagnezemi, kene, yılan ve bazı böcek ısırmaları sinir kas kavağında iletiyi bozabilirler
Otoimmün MG de patojenik otoantikorların esas hedefi AchR’dir. Otoantikorların AchR’ye bağlanmaları bu reseptörlerin yıkımını hızlandırır. Reseptörlerdeki Ach bağlanma bölgeleri bloke edilir ve lokal kompleman birikimine neden olur. Bu immün ilişkili hasar fonksiyonel AchR’lerinin sayısını azaltır ve normal nöromusküler iletiyi bozarak kas zayıflığı ile sonuçlanır. Kas zayıflığının şiddeti AchR sayısının azalma miktarı ile paraleldir. AchR reseptörlerine karşı artmış otoantikorları olan hastalar ‘seropozitif’ olarak adlandırılırken AchR karşı otoantikorları olmayan hastalar ‘seronegatif’ olarak adlandırılır. Son çalışmalarda seronegatif olarak değerlendirilen hastaların %40’ında MuSK’a karşı otoantikorlar tespit edildi. Seropozitif hastalar, timomalı hastalar ve sadece oküler kas zayıflığı olan hastalar da şu ana kadar MuSK otoantikorları gösterilememiştir. MuSK antikorlarının spesifik etkisi halen net değildir fakat ileri sürülen hipoteze göre dolaşımdaki MuSK otoantikorlar normal nöromusküler iletimi engellemekte ve miyastenik kas zayıflığı yapmaktadırlar. İlk çalışmalar MuSK antikorlarının IgG4 alt tipinde olduğunu ve sinir kas kavşağı fonksiyon hasarının komplement ilişkili olmadığını ileri sürmektedir. Otoimmün MG’li hastaların bir kısmında AchR yada MuSK otoantikorları artmamıştır. Çoğunda sadece oküler kas zayıflığı vardır ancak bazılarında daha ciddi hastalık vardır. Hastalığın tespitinden 12 ay sonra yapılan kontrol testlerde hastaların %15’inde AchR antikorları tespit edilmektedir. Seronegatif hastaların bazılarının timositleri AchR antijenlerine cevap vermektedir. Buna göre AchR’leri hedef alan immün ilişkili bir işlem olduğu ancak geleneksel testlerle bunun tespit edilemediği ileri sürülmektedir. Ayrıca bazı seronegatif hastalarda IgM otoantikorları bulunmuştur. Hedef antijen halen tespit edilmemiştir ve AchR fonksiyonu ile indirekt ilişkisili olduğu düşünülmektedir. Her ne kadar AchR ve komşu postsinaptik membran proteinlerine karşı olan otoantikorlar klinik hastalığa sebep olsada ve etkilenmiş sinir kas kavşağında T hücreleri tespit edilmese de birçok çalışmadan ortaya çıkan delillere göre hücre bağımlı immün sistem MG’deki otoimmünitede önemli rol oynamaktadır.
Özet olarak en az iki otoimmün antikor ilişkili işlem otoimmün MG’ye neden olmaktadır. Otoimmün mekanizma hastaların çoğunda AchR’lerini hedef alırken bazılarında MuSK yı hedef almaktadır. AchR ve MuSK negatif hastalarda, yukarıdada ileri sürüldüğü gibi, AchR lere karşı gizli bir otoimmün mekanizma olabilir fakat bu hastalarda patolojik antikorlar tespit edilemez. Buna ilaveten diğer, daha tanımlanmamış antijenler seronegatif ve MuSK negatif hastalarda otoimmün mekanizmanın hedefi olabilirler. MG’in bazı insan lökosit antijeni (HLA) tipleri ile birlikteliği olduğunu bildiren çalışmalar yayınlanmıştır. Yapılan çalışmalarda MG'ye yatkınlık ile HLA arasındaki ilişkiler araştırılmış, bazı HLA allelleri dışında diğerleri ile ilişki kurulamamıştır. HLA ile MG arasındaki ilişki ilk kez 1970'li yılların başlarında gösterilmiştir. İlk olarak HLA-B8 ile daha sonra HLA-A1, DR3 ve DW3 ile ilişki bildirilmiştir. Penisilaminin neden olduğu MG'de DR1 ve BW35'e daha sık rastlanmaktadır. HLA DQ tiplemesi ile yapılan bazı çalışmalarda MG'in HLA sınıf II bölgesi içindeki bazı gen alleleri ile ilişkisi kanıtlanmış ve HLA DR'ye göre HLA DQ ile daha yakın bir bağlantı olduğu gösterilmiştir. MG değişik ırklarda farklı HLA tipleri ile ilişkili bildirilmiştir. Amerikalı zencilerde MG’nin HLA A1 ve B8 ile anlamlı ilişkisi olduğu saptanmıştır. Afrika, Amerika ve Kafkas ırkından olanlarda HLA B8 önemli bir rol oynarken, Çinlilerde jeneralize MG HLA BW46 ile ilişkilidir. Oküler MG Çinlilerde sık görülür ve DRw9 ile bağlantılıdır. Asya, Afrika ve Amerikalılarda DR3'ün MG ile ilişkisi yoktur. HLA A1, B8 ve DR3 insidansı Kafkasyalı erken başlangıçlı MG hastalarında yüksektir. Avrupalı Kafkasyalılarda MG’nin HLA B8 ve DR3 ile birlikteliği bilinmektedir. Bilgen ve ark. Türk toplumunda yaptığı çalışmada HLA A28 ve B8 MG grubunda sağlıklı kontrollere oranla daha sık bulunmuştur. Dönmez ve ark. çalışmasında MG ile HLA DR3, B8, A1 ve A2 arasında ilişki saptanmıştır. Akalın ve ark. Türk MG hastalarında HLA B38(16), DR1, DQ2, DQ7(3)’ün sağlıklı kontrollere göre anlamlı ölçüde yüksek bulunduğunu tespit etmişlerdir. miyasteni gravisle HLA-DQ gen allelleri arasında yakın bir bağlantı olduğunu gösteren önceki çalışmaların sonuçlarına benzer şekilde Türk toplumunda da DQ antijenine daha fazla rastlanmıştır. Doku tiplemesi ile miyasteni gravis hastalığına yatkınlık, hastalığın başlangıç yaşı, tipi, seyri, tedaviye yanıtı ve eşlik eden patolojiler farklım bulgular ortaya koymaktadır. MG'nin bazı HLA tipleri ile ilişkili olduğu, ancak HLA bağlantısının zayıf olması, etnik gruplar ve MG'in klinik tipleri arasında değişiklik göstermesi nedeniyle, MG'i özel bir HLA alleline bağlamak mümkün olmamaktadır.
Klinik Özellikler
Otoimmün MG’de hareketle yorulma ve istirahatle düzelen güçsüzlük karakteristik bulgulardır. Tutulan kas grubuna göre oküler, bulber, sistemik ve mikst formları vardır.
Otoimmün MG’li çocukların yaklaşık %90’ında ilk semptomun lokalize göz bulguları olduğu bildirilmektedir. Göz kapaklarında düşüklük ve göz hareketlerinde kısıtlılık, günün ilerleyen saatlerinde ortaya çıkan çift görme en sık görülen bulgulardır. Pupiller reaksiyon normaldir. Otoimmün MG’li hastaların %10-15’inde kas zayıflığı ekstraoküler kaslarla sınırlıdır. Bu özellikle Japon ve Çin’li hastalar ve ergenlik öncesi ortaya çıkan hastalarda daha sıktır. Sadece bu kas gruplarının etkilendiği ve progresif hastalığı olmayan hastalara oküler myasteni denir. Oküler MG olarak prezente olan hastaların yaklaşık %50’sinde 2 yıl içinde, %75’inde 4 yıl içinde sistemik ve bulbar kas zayıflığı ortaya çıkar; bu nedenle hastalığın erken dönemlerinde sadece oküler miyasteniler ile generalize miyastenileri ayırmak mümkün değildir.
Hastalık okuler kaslarda başlayabildiği gibi bulber kaslarda da başlayabilir. Bulber kas zayıflığı hastaların yaklaşık %75’ini etkiler. Yavaş çiğneme, yavaş yutma, ağızdan salya akması, zayıf ya da nazal ses, zayıf öksürük ya da kötü telaffuz kendini gösterebilir. Fasiyal kas zayıflığı nedeniyle karakteristik miyastenik gülümseyiş- gülümserken ağız köşelerinin yanlara çekilememesine, neden olabilir. Ekstremitelerde kas zayıflığı ortaya çıkabilir ve kendini çabuk yorulma, koşamama, merdiven çıkamama, yaşıtlarına ayak uyduramama şeklinde gösterebilir. Proksimal kas zayıflığı daha sıktır. Aynı merdivenden tekrar tekrar inip çıkmak ya da çömelip kalkma gibi tekrarlayıcı eğlenceli egzersizler kas zayıflığının şiddetini tespit için kullanılabilir. Sistemik kas zayıflığı diafram ve diğer solunum kaslarını da etkileyebilir ve solunum yetmezliği yapacak kadar ciddi olabilir. Bulbar ve solunum kaslarının zayıflığının birlikteliği özellikle önemlidir ve daha fazla dikkat gerektirir. Semptomlar sabah uyanınca en azdır, gün içinde belirginleşir ve belki de sık yapılan gündüz uykuları ile maskelenir. Tendon refleksleri azalmıştır veya alınamayabilir. Kısa süreli maksimal istemli kontraksiyon sonrasında refleksler rahat alınır. Genç çocuklarda kas kuvveti ve yorulabilirliğini doğru tespit etmek güçtür. En çok kullanılan skala Ossermanın skalasıdır.
Grade I Kas zayıflığı ekstraoküler kaslara sınırlıdır;
Grade IIa Generalize kas zayıflığı hafif
Grade IIb Ilımlı yada ciddi generalize;
Grade III Akut,ciddi,haftalar yada aylar içinde gelişen ciddi generalize kas zayıflığı;
Grade IV Solunum kaslarında hayatı tehdit edici kas zayıflığı (Miyastenik kriz).
Bulguların şiddetinde dalgalanma beklenen bir özelliktir. Gün içinde değişim olduğu gibi haftalar aylar içinde remisyon ve relapslar, hatta krizler de görülebilir. Krizler kendiliğinden ya da enfeksiyon, stres, gebelik, ateş, aşırı sıcak veya ilaçların tetiklemesiyle ortaya çıkar. Otoimmün Miyasteni Graviste Ayırıcı Tanı
Konjenital Myastenia Gravis (KMG) sendromları özellikle erken çocukluk çağı ve bebeklerde ayırıcı tanıda en önemli düşünülmesi gereken hastalıklardandır. Çoğu doğumda bulgu verir. KMG ile Jüvenil MG’nin ayrımında yenidoğan döneminde kas kuvvet azlığı bulgularının (pitosis, zayıf emme, solunum zorlukları, baş kontrolünün yavaş kazanılması, motor geçikme) tespiti önemlidir. KMG sendromu geç çocukluk çağı ya da adölesan döneminde ortaya çıkabilir ve bunlar ayırıcı tanıda önemli grubu oluşturur. Göz önüne alınması gereken diğer hastalıklar Botulism, venomlar, toksinler, Lambert-Eaton miyastenik sendromu. miyopatiler, poliomiyozit, orbita, kavernöz sinüs, sella tursica yakınlarındaki kitle lezyonları, beyin sapı tümörleri; beyin sapı ensefaliti (infeksiyöz yada post enfeksiyöz); Guillan Barre sendromu (özellikle Miller-Fischer varyantı); difteri; Fazio-Londe hastalığı (çocukluk çağının ilerleyici bulber paralizi); ve Kennedy hastalığı (bulbospinal atrofi) dir.
TANI
Tanıda en önemli olan hastalıktan şüphelenmektir. Okulobulber belirtilerle başlayan kas zayıflığı, çabuk yorulma ile gün içinde dalgalanma gösteren klinik kolayca ortaya konabilir. Öyküde sponton remisyonların varlığı tanıyı destekler. Anormal bulgular motor sistemle kısıtlıdır; mental durumda anormallik, pupiller yanıt anormalliği, ayrıca fundoskopi, duyu, koordinasyon, büyüme yada genel fizik muayenede bozukluk olmamalıdır. Klinik bulguları desteklemek için hasta başı ve labaratuvar testleri sıklıkla gereklidir. Otoimmün MG tanısı farmakolojik, serolojik ve elektrofizyolojik testlerle doğrulanır.
Farmakolojik testler
Farmakolojik testler asetilkolinesteraz inhibitörlerinin (AKEİ) paranterel verilmesi ile yapılır. Edrofonyum (Tensilon) etkisi çabuk başlayan ve kısa süren (5 dakika) bir AKEİ’dür. Sinaptik bölgede Ach’nin AchR’leri ile tekrarlayan interaksiyonuna neden olur ve bazı sinir kas kavşağı hastalıklarında Ach’nin etkisinin uzamasını sağlayarak sinir kas kavşağında iletiyi güçlendirir. Dozu IV yolla 0.1 mg/kg dır (yada 0.15 mg/kg IM ve subkutanöz, bu yolla etki uzar) ve daha öncesinde test dozu 0.01 mg/kg’dır. Ağırlığı <30 olan çocuklarda toplam doz 1-2 mg’ı geçmemelidir. Cevabı değerlendirmek için göz kapaklarını ve hareketlerini izlemek gerekir. İlacın uygulanmasını takiben kas kuvvetinde artış, göz kapağının düşüklüğü ve göz hareketlerinin kısıtlılığı düzelir, bu da nöromusküler iletinin güçlendiğini gösterir ve test pozitif kabul edilir. Tensilonun etkisi 1-2 dakika sürer. Bazıları test esnasında video kullanılmasını yada ‘kör’ test yapılarak plasebo ile karşılaştırma yapılmasını önermektedir. Bebek ve çocuklar edrofonyum ilişkili abdominal rahatsızlık, ağlama, kızarma, sekresyonda artış, öksürük ve ishalden rahatsız olabilirler ve buda testin değerlendirilmesini zorlaştırır. Bradikardi, karın ağrısı, terleme ve geçici solunum zayıflaması görülebilir. Özellikle bulbar zayıflığı ve solunum zorluğu olanlarda yeniden canlandırma gerekliliği ihtimali nedeniyle atropin bulundurulmalıdır. Atropine edrofonyum ile birlikte yada daha öncesinde verilebilir. Küçük bebeklere kalpte aritmi yapabileceği için edrofonyum verilmemelidir. Atrioventriküler blok yapan ilaçlar ya da beta blokör alan erişkin hastalarda asistoli, bradikardi ve hipotansiyon bildirilmiştir. Otoimmün MG’li hastaların yaklaşık %8’i edrofonyuma yeterli düzeyde cevap verememiştir. Kardiak yan etkileri daha az olan alternatif ilaç neostigmindir. Neostigmine (IM, subcutaneus 0.15 mg/kg, IV 0.05 mg/kg) de asetilkolinesterazı inhibe eder. Etkisi 4 saatte sonlanır ve bu nedenle daha iyi gözlem olanağı sağlar. Edrophonyum için geçerli olan yan etkiler ve önlemler neostigmine içinde geçerlidir ve etki süresi daha uzun olduğu için yüksek dozda Ach inhibitörü alan hastalar için kolinerjik kriz riski artar. Piridostigmine tedavi edici ilaç olarak kullanılmaktadır. Uygun şartlarda klinik cevap alınması MG tanısını destekler.
AchR ve MuSK antikor testleri
AchR antikorlarının serolojik olarak gösterilmesi Otoimmün MG için tanı koydurucudur. AchR antikorları hasta serumunda IgG’ler ile iskelet kası AchR nin presipitasyonu ile tespit edilir. Doğru bir şekilde yapılan test sonucu pozitif çıkarsa otoimmün MG için diagnostiktir ve bu hastalar seropozitif olarak tanımlanır. Antikor gösterilememesi hastalığın MG olmadığını göstermez. Buna karşın testin özgüllüğü yüksektir, miyasteni dışında pozitif olması nadirdir. Erişkin serilerde otoimmün MG’li hastaların %76-93’ünde artmış AchR antikorları bildirilmektedir. Jüvenil MG’li prepubertal hastaların %36-50’si seronegatifken peripubertal hastalarda bu oran %18-32’ye düşmektedir. Otoimmün MG’li adölesanlarda ise seronegatiflik % 9’un altındadır. Buna göre genç hastaların büyük bir oranı seronegatiftir. Her ne kadar özellikle erişkin serilerde seronegatif hastaların yaklaşık %40’ında MuSK antikorları tespit edilse de çocukluk çağında bu oran belli değildir.
Genç çocuklarda yüksek orandaki seronegatiflik önemli bir sorundur. Bu hasta grubu seronegatif Jüvenil MG ile KMG ayırımı yapılması gereken hastalardır ve hikâyenin yeterli olmaması, sık gündüz uykuları ve yetersiz klinik muayene tanıyı güçleştirir. Tekrarlayan serum AchR antikor ölçümü ile seronegatif hastanın seropozitif hale gelmesi Jüvenil MG tanısını doğrular. MuSK antikor ölçümünün seronegatif Jüvenil MG’li hastalarda tanıyı kuvvetlendirecektir. MuSK antikorlarının bulber ve solunum tutulumu olan hastalarda bulunduğu bildirilmektedir.
Elektrofizyolojik testler
Miyasteni Gravisde Tekrarlayıcı sinir uyarımı kullanılan testler arasında belki de en iyi bilinenidir. EMG’de tekrarlayıcı uyarı ile motor unit potansiyellerinin amplitüdünün giderek düşmesi (dekremental cevap) tipiktir. Miyastenik reaksiyonun gösterilmesi için elektriksel uç ve akım kullanarak deneysel olarak tetani oluşturmanın ilk defa kullanımı 1895 yılında F. Jolly’e atfedilmiştir. Presinaptik bölgedeki kalsiyum oranında tetanik uyarımla beraber artışlar oluşur, bu da Ach salınımını arttırır ve en yakın olan aşamada bir tüketime sebep olur. Tetanik uyarım, pozitif testlerde çok az sayıda hataya yol veren güçlü bir teknik olarak kabul edilmektedir. Tek lif elektromiyografi ile karşılaştırıldığında, onun kadar hassas değildir. Miyastenik sendromlarda kullanılan diğer bütün testlerdeki gibi bu testte de klinik örnekleri az olan uzak bir kas yerine, yakın ya da başa ait bir kasın seçilmesi büyük ihtimalle daha olumlu olacaktır. Böylece, kullanılmak için tercih edilen testler burun kanatları alae nasae, trapezius kası ve dirsek kası anconeus olacaktır. Çocukların testten rahatsız oldukları için hareket etmeleri sebebiyle büyük zorluklar yaşanabilir. Bahsedilen kasları kullanmak gerçekte mümkün olmayabilir. Dirsek kası bazen doğru sonuçlar verir; ancak çok küçük bebeklerde çoğunlukla anormal yanıtlar ortaya koyduğu görülmektedir. En azından %10’luk azalma gösteren cevap nöromusküler iletideki hastalığı gösterir ancak bu Jüvenil MG ve KMG ayırımı yapmaz. Klinik olarak güçsüz kaslarda (deltoid ve trapez kaslarda) yavaş bir hızda tekrarlı sinir uyarımı (3 HZ) yapılır. Sadece göz ve bulbar hastalığında levator palpebrae superioris, nasalis ve/veya yüz kasları test edilir. Dekrementel tepki, nöromüsküler kavşak bozukluklarının teşhisini kolaylaştırır. Düşük hızdaki tepkilerdeki azalma ve yüksek hızda (> %200) artan tepkiler LEMS (Lambert Eaton Miyastenik Sendromu)’in teşhisini kolaylaştırır.
Tek Lif Elektromiyogram
Tek lif EMG’si en duyarlı tetkik olup tutulmuş olan kasta yapıldığında büyük oranda bulgu verir. Bu yöntem Eric Stalberg tarafından tıp öğrencisiyken icat edilmiştir. Sinir-Kas kavşak bozuklukları olduğunda, bu bozukluk kas lifindeki depolarizasyonu sağlamada kullanılan süreyi etkiler ve böylece normal süreyle karşılaştırıldığında büyük bir çeşitlilik olur. Böyle durumlarda jitter’de bir yükselme olur ve eğer hastalık ağırlaşmışsa, aşağıdaki bir kas lifine ya da çalışma kapsamında olan diğer sinir çiftinin dallarına tam anlamıyla iletim olmaz ve sinirsel uyarı iletimi kesilir. İncelenen diğer birçok parametre arasından bu hassas teknik ayrıntılı bir şekilde çalışılmış ve bu tekniğin jitterdeki anormalliklerin fizyolojik ve teknik sebeplerini çok iyi teşhis ettiği görülmüştür. Ehil olan kişilerin ellerinde oldukça doğru sonuçlar verir ve sinir-kas kavşak bozukluklarının teşhisinde belki de altın model olarak kabul edilebilir. Tek lif EMG’si ile jitter ölçümü MG tanısında anormal nöromusküler iletinin tespitinde kullanılan testlerin en duyarlı olanıdır, fakat bu metotda Jüvenil MG ve KMG’yi ayırt edemez. Bu test özellikle miyasteni tanısı başka yolla doğrulanamadıysa önemlidir. Kooperasyon kurulabilen 8 yaşındaki çocuklara dahi istemli kas kasılması sırasında ‘jitter’ ölçümü yapılabilir. Tam kooperasyon kurulamayan hastalarda sedasyon ile aksonal stimülasyon ile ‘jitter’ ölçümü yapılabilir. Bu işlemlerin deneyim istemesi ve ağrılı olması nedeniyle çocuk hastalarda MG tanısında erişkin hastalar kadar değerli değildir. Hemen bütün miyasteniklerde artmış jitter bulunur, hele güçsüz bir kasta jitter’in normal bulunması MG tanısını dışlar.
Uyarımlı Tek Lif Elektromiyografi:
Tek lif elektromiyografide başarılı olabilmek için gerekli olan kas kasılmalarını ve işbirliğini gerçekleştiremeyen hastaların problemleri bu tekniği keşfedenleri harekete geçirdi. Bu problemin üstesinden gelebilmek için Tek lif elektromiyografide kullanılan standart iğnelerle kasın lif potansiyelini kaydeden ve merkezden en uzak olan motor sinir liflerini bile uyarabilen bir teknik geliştirdiler. Uyarım bazen aktif elektrot olarak, bazen başka sıradan bir elektrot olarak ama çoğunlukla yüzeysel bir elektrot rolünü üstlenerek işleyen tek kutuplu iğneler tarafından yerine getirilmektedir. Yoğun bakım ünitesinde bu tekniğin uygulanması ortaya çıkarılmasında uyaran olsa da, bu testin çocuklar üzerinde yapılan incelemelerde belirgin avantajlarının olduğu hemen fark edilmiştir. Her ne kadar uyarımlı tek lif EMG nispeten yüksek özgüllük oranıyla ve miyasteninin teşhisindeki daha da yüksek hassasiyet oranıyla iyi bir test olsa da; daha sonrasında KMG olduğu kesinleşen, ancak ilk muayenede pozitif sonuçlu olmayan vakalar da görülmüştür. Bir genetikçiye havale edilmeden önce sinir-kas kavşağındaki lezyon konumunun tanımlanması arzu edilen bir durumdur. Ancak sinir-kas kavşağının anormal olduğunu teyit etmek önemli bir nörofizyolojik fonksiyon olmaya devam edecektir.
Myasteni ön tanısı bildirilmeden EMG istenilir ve tekrarlayıcı stimulasyon yapılmazsa EMG normal bulunabilir. Bu nedenle EMG istek belgesi eksiksiz doldurulmalıdır.
İleri tanısal işlemler
Doğru tedavi uygulanabilmesi ve uygunsuz tedaviden kaçınılabilmesi için Jüvenil MG ve KMG ayırımı yapılmalıdır. Otoimmün MG ‘ten şüphelenilen orta-ciddi hastalığı olan genç AchR ve MuSK antikor negatif hastalarda Plazmaferez yada IVIG düşünülebilir. Bu tedaviler sonrası belirgin klinik düzelme olması Jüvenil MG tanısını destekler.
Tedavi
Miyastenideki semptom ve bulgular tedaviye değişik derecelerde yanıt verir. Çocuklarda miyasteni tedavisi çocuk uzmanları/çocuk nöroloji uzmanları, fizyoterapist, konuşma terapisti ve diyetisyenden oluşan birçok disiplini bir arada bulunduran bir takım tarafından yürütülmelidir. Çocuk Gastroenteroloji Uzmanları bulber semptomlu çocuklarda nazogastrik tüp ve gastrostomi gerektirecek belirgin yutma ve beslenme güçlüğü olması durumunda devreye girmelidir. Solunum kaslarında belirgin güçsüzlükle giden çocuklarda geceleri yada 24 saat invaziv olmayan ventilasyonla uğraşan çocuk sağlığı uzmanlarına gereksinim vardır.
Jüvenil MG tedavisi erişkin tedavisine benzerdir. Tedavi kararı verilirken beklenen riskler ve tedavinin beklenen faydaları göz önüne alınır ayrıca ailelere bu konuların anlatılması gereklidir. Tedavide belirti ve bulguların tamamen geçmesi ve hastanın normal hayat kalitesine kavuşması amaçlanmaktadır. Hastaların çoğu doğru tedavi ile iyiye doğru gider ve çoğu normal hayat sürer. Sıklıkla her hastada en iyi sonucu elde etmek için birkaç tedavi yöntemi denenir. Hiçbir yaklaşım için en iyisidir denemez fakat tedaviler çoğunlukla hayat boyu süren immünosüpresyonu içerir. Sinir-Kas Kavşağı iletisini bozan ilaçlardan kaçınılmalı yada bu ilaçlar dikkatli kullanılmalıdır. Genel olarak sadece göz tutulumu olan hastalarda AKEİ ilaçlarla başlanması bunlara yanıt yeterli değilse steroidlerin tedaviye eklenmesidir. Kolinesteraz inhibitörleri
Kolinesteraz inhibitörleri Ach’in kolinesteraz enzimi tarafından kolin ve asetata ayrılarak yıkılmasını önler. Bu ilaçlar Jüvenil MGde başlangıç tedavisinde kullanılır ve orta derecede etkilenmiş hastalarda yeterli olabilir. Ülkemizde bulunan tek preparat Piridostigmin (Mestinon) uzun etkili bir AKEİ’dir. Başlangıç dozu yaklaşık 4 ila 6 saatte bir 1 mg/kg’dır. İlacın tablet ve şurup (60 mg/5 ml) formu kullanılabilir. 60 mg lık tabletleri 4 saatte bir 10-60 mg, maksimum 240 mg verilebilir. Etkisi 15-30 dakikada başlar 1-2 saatte maksimuma erişir ve 3-4 saat sürer.
Neostigmin 0.3 mg/kg’dan kullanılabilir. Bu ilaçlar altta yatan otoimmün olayı etkilemezler ve sıklıkla tüm semptomları kontrol altına alamazlar. İlaca olan cevap zamanla azalır ve ‘ilaç tatili’ ile etki tekrar kazanılabilir. Ana yan etkiler bulantı, kusma, karın ağrısı, ishal, terleme ve kolinerjik krizdir (örnek; aşırı kolinesteraz inhibisyonuna bağlı artmış kas zayıflığı). Biz ve hastalarımız (yada hasta aileleri) bazen ilaç dozunu faydalı olduğu değerden daha fazla düzeye hatta kolinerjik zayıflık oluşan dozlara kadar arttırırız. Bunu engellemek için doz periyodik olarak azaltılarak her dozun kas kuvvetini düzeltme oranı tespit edilmelidir.
AKEİ ilaçların doz fazlalığında miyozis, fasikülasyonlar, terleme, salivasyon, solukluk, bradikardi, ishal, kramplar ile giden kolinerjik krizlerle karışabileceği bildirilmektedir. Plasmaferezis
Miyastenide plasmaferez ilk kez 1976 yılında Pinching ve ark. tarafından uygulanmış olup bazı miyastenili hastalarda hayat kurtarıcıdır. Plasmaferezis diğer proteinleri dolaşımdan temizler. Sıklıkla günler içinde hastalarda semptom ve bulgularda düzelmeye neden olur. Miyastenide etkisi ilk hafta içinde çıkıp, maksimum iyilik iki hafta sonra olup etkisi tipik olarak 4 ila 10 hafta sürebilir. Her ne kadar Plazmaferezis tedavisi kısa dönem tedavisi olarak bilinse de tekrarlayan Plazmaferezis uygulaması başka tedavilerin faydalı olmadığı hastalarda etkili olabilir. Selektif Plasmaferezis, spesifik bir immunoadsorbent kullanılarak, diğer normal plazma içeriğini etkilemeden patolojik otoantikorları temizler ve böylece uzun-dönem tedaviye benzer kullanım kazanır ancak bir çok merkezde bulunmaz.
Plazmaferezis Jüvenil MG’de oldukça etkilidir. Ameliyat öncesi dönemde kullanımı ile ameliyat sırasındaki morbidite azalır; kas zayıflığı fazla olan hastaların akut tedavilerinde etkilidir; immunsupresif tedavinin başında kullanılarak bu ilaçların etkileri görülene kadar hastalığın semptomlarının hızlı kontrolünü sağlamak için kullanılır. Plazmaferezis sıklıkla 7 yaşın altındaki hastalarda çift lümenli santral katater ile uygulanır. Bu nedenle periferik intravenöz kanül gerektirir. 8 ila 10 günde 4-6 volüm değişim uygulamakta kilo başına 50 ml uygulanmakta olup uygulaması 2 ardışık günü geçmez.
Maddi yükün yanı sıra, intravenöz ulaşım zorluğu, Plasma proteinlerinin kaybı, hava embolisi, hipotansiyon, pnömotoraks, lokalize tromboflebit gibi damarsal komplikasyonları ve enfeksiyon riski olmakla birlikte deneyimli merkezlerde bunlar en aza indirgenmiştir.
IVIG Tedavisi miyasteniyide içine alan immün menşeili hastalıklarda artan oranlarda Çocuk Nörologları/Nörologlar tarafından kullanılmaya devam etmektedir. Etki mekanizması olarak makrofajlar üzerinde Fc reseptörlerinin blokajı, hastalıktan sorumlu antikorların bağlanması, oto antikor yapımını azaltması, sinir-kas kavşağına antikor bağlanmasının engellemesi ve süpressör T hücrelerini artırması olarak ifade edilmektedir. Yapılan çalışmalarda %73 oranında tedaviye cevap oranı bulunmuştur. Etkisi haftalar ya da birkaç ay sürebilir. IVIG endikasyonları Plazmaferezis endikasyonları gibidir. Uygulama kolaylığı nedeniyle akut tedavide iyi bir alternatiftir. Her ne kadar doz ve uygulama tam olarak optimize edilmemiş ise de standart doz 2 mg/kg’dır ve 5 günde uygulanır. 2 ardışık günde 1 mg/kg/gün den uygulamanın etkili olduğunu bildirenlerde vardır. Bir hafta içinde düzelme görülür ve immunosupresan alan hastalarda tipik olarak 3 ila 6 hafta en fazla 17 hafta sürer. Plazmaferezis ve IVIG tedavilerine cevap karşılaştırılabilir orandadır (yaklaşık %70), fakat IVIG’e cevap vermeyen hastalar Plazmaferezise cevap verebilir yada terside olabilir.
Çocuklarda esas yan etkiler baş ağrısı ve aseptik menenjit, geçici nezle benzeri hastalık, ve hiperaktivite. Ig A eksikliği olan hastalar preperattaki IgA ya karşı reaksiyon gösterebilir; bu nedenle ilk infüzyon öncesi IgA düzeylerine bakılmalıdır. Bazı preperatlarda hepatit C bildirilmiştir. Erişkinlerde konjestif kalp yetmezliği, derin venöz tromboz, ve akut böbrek yetmezliği bildirilmiştir. Buna ilaveten IVIG pahalıdır her zaman ödenmeyebilir ve hastalık bulaşma riski vardır.
Prednizolon
Miyastenia gravis tedavisi için birçok uzman tarafından yan etkilerine rağmen steroidler tercih edilmektedir. Kortikosteroidler humoral ve hücresel immünite ve immünitenin farklı basamaklarını baskılayabilirler. Yan etkilerinden dolayı hafif vakalarda önerilmezler.
Özellikle erişkin hastaları içine alan çalışmaların değerlendirilmesinde uzun dönem oral kortikosteroid tedavisinin yaklaşık % 80 hastada etkili olduğunu gösterilmiştir. Pascuzzi ve ark tarafından 116 olguluk prednizolon kullanan çalışma gruplarında %28 olguları asemptomatik olup, %53 olguda belirgin düzelme %15 inde de ılımlı düzelme gözlenmiştir. Çocukluk çağı miyasyeni serilerinde ise % 10-82 hastada klinik anlamlı iyileşme tespit edilmiştir.
Steroid tedavisine başlamada farklı merkezlerin farklı uygulamaları vardır. Yüksek dozda (1,5- 2 mg/kg/gün oral prednison yada prednisolon, max doz olarak 60 ila 80 mg/gün) İstenen etki sağlanınca günaşırı aynı doza inilir, 2-4 haftalık aralarla azaltılarak en düşük etkili dozda 4-6 ay kalınır. İyilik hali devam ediyorsa ilaç kesilebilir. Tekrarlama halinde yeniden aynı dozlar uygulanır. Ve daha yavaş azaltılır. Erken ilaç kesimi yapılan en önemli hatalardandır. İlaç azaltılacağı zaman 5 mg’dan daha hızlı olmamak üzere 2’şer haftalık aralarla azaltılmalıdır. Steroid tamamıyla kesilmeye kalkışılsa dahi birçok hasta 5–10 mg düşük doz terapiye ihtiyaç duymaktadır. Uzun dönem tedavide ilaç dozu etkili en düşük değere kadar azaltılır, yan etkileri azaltmak için gün aşırı verilir. Bu tedavi şeması ile ilk 3 haftada küçük bir hasta grubunda ciddi kas zayıflığı ortaya çıkarken hastaların yaklaşık yarısında orta derecede kas zayıflığı ortaya çıkmıştır. Pascuzzi ve ark.’nın çalışmasında % 8,6 olguda entubasyon gerektirecek şekilde kötüleşme tespit etmişlerdir. Badurska ve ark’nın 20 olguluk serilerinde, 3 olguda steroid tedavisine başlanıldıktan sonra solunum yetmezliği meydana gelmiştir. Hazırlayıcı Plasmaferezis ya da IVIG tedavisi sıklıkla başlangıç kas zayıflığını sınırlar. Diğer bazı protokollerde ise tedaviye düşük dozlarda başlanır ve hastanın cevabına göre doz ayarlanır. 4 haftada klinik düzelme başlarken maksimum etki 3 ila 9 ayda ortaya çıkar.
Kortikosteroid tedavisi timektomi sonrası remisyon oranını etkilemez. Daha çok erişkinlerden oluşan bir grupta hastaların yaklaşık 2/3’ünde anlamlı yan etkiler görülmüştür.
Steroid tedavisi sonrasında hiperglisemi, Diabetus Mellitus, hiperkolesterolemi, yüzde ve sırtta akne, cushingoid yüz görünümü, katarakt, kognitif ve affektif bozukluklar, osteomalazi, hipertansiyon ve kilo artışı gelişebilir. Gelişmekte olan çocuk ve adölesanda steroid tedavisi ile ilgili daha ciddi uzun dönem riskleri mevcuttur. Tedavi süresi ve kümülatif doza bağlı olarak çocuklarda büyüme geriliğine neden olabilir. Buna ilaveten çocukluk ve adölesan dönemi kemik mineralizasyonu için hayati öneme sahiptir ve kortikosteroid tedavisi erişkin dönemde osteoporoz riskini belirgin olarak arttırır. Steroidler ile tedaviye başlanmadan önce PPD kontrolu yapılmalı, tedavi sırasında az tuzlu, bol kalsiyumlu diyet ve bedensel hareketliliğe özen gösterilmelidir.
Miyastenik çocuklarda hayat boyu sürmesi muhtemel tedavi söz konusu olacağı için timektomi, azatiopürin, diğer immünsüpresif tedaviler, IVIG, Pasmaferezis ve yüksek doz Metil Prednizolon gibi steroid harici tedaviler düşünülmelidir.
Yüksek doz intravenöz metilprednizolon
Yüksek doz intravenöz metilprednizolon birçok otoimmün hastalıkta kronik immünsüpresif tedavilerin yan etkileri olmadan immün supresif etki için kullanılmaktadır. Farklı tedavi protokollerinde bazı hastalarda çok az cevap görülmekle birlikte, IVIG tedavisi sonrası aylarca sürebilen iyileştirici etki de bildirilmiştir. Yan etkiler nadirdir ancak ani ölüm, atrial fibrilasyon, hiperglisemi, mide kanaması ve geçici psikoz gibi ciddi yan etkiler olabilir. Oral steroid başlandıktan sonra kötüleşen Jüvenil MG’li bir genç bir hastada yüksek doz metilprednizolon sonrası ciddi akut miyopatik kas zayıflığı gelişmiştir.
Çocuğun belirtileri artık AKEİ ajanlarıyla kontrol altına alınamazsa, timektomi yada immünosupresif terapisinin uygulanıp uygulanmayacağına karar verilmelidir. İmmun korumada meydana gelen bozulma ve artan kanser riski endişeleri yüzünden Timektominin çok küçük çocuklarda bizzat kullanılması tartışmalıdır.
Timektomi juvenil MG tedavisinde yaygın bir şekilde kullanılmıştır. Hastalığın ilk evrelerinde uygulandığı zaman daha fazla bir remisyon olasılığıyla sonuçlanmıştır. Çocuğun cinsiyeti ya da timik patolojik bulgular remisyon oranını etkilememiştir. Bazı seriler timektomi’nin klinik etkisinin 7-10 yıldan önce gerçekleşmeyebileceğini belirtmektedir
Olumlu klinik tepkiler ve çocuk vakalarında timektomi yüzünden meydana gelen ölüm ve morbitide oranlarının düşük olması bunun yaygın bir şekilde kullanımını desteklemektedir. Bazı araştırmacıları genel semptomların başlangıcında bu prosedürü düşünmeye itmektedir. Timektomi’den sonra klinik gelişme gözlemlenmiştir, AchR antikr seviyelerindeki düşüş önemsenmemiştir. Timoma’nın varlığı tabiî ki timektomi için mutlak bir göstergedir. Jeneralize MG’li genç hastalarda tedavinin temel basamaklarından birisi Timektomi’dir. Pür oküler myasteniklerde genellikle yapılmaz. Hasta çok güçsüz ise ameliyata hazırlamak için plazmaferez ya da İVİG uygulanabilir. Bazen ameliyat sonrası da gerekebilir.
Seropozitif ve seronegatif hastaların birleştirilerek yapıldığı kontrolsüz çalışmalarda timektomi sonrası çocuk ve adölesanların %11-75’inde tam remisyon, %57-95’inde bulgularda düzelme tespit edilmiştir. Erken timektomi (semptomların ortaya çıkışından itibaren ilk 12 ay içinde) geç timektomiden daha etkilidir, ve özellikle peripubertal hastalarda iyi cevap bildirilmiştir. Timektominin diğer potansiyel faydaları steroidlerin ve diğer immünsupresanların uzun dönem yan etkilerinden kurtulunması ve çok nadiren de olsa eşlik eden timomanın tespit edilerek tedavi edilmesidir.
Son bilgilere göre artmış MuSK antikoru olan hastalar timektomiye zayıf cevap vermektedirler. Bu bilgiler seronegatif hastalarda seropozitif hastalara göre daha az cevap alındığını bildiren eski veriler ile de uyumludur. Bununla birlikte diğer çalışmalarda seronegatif hastalarda timektominin faydalı olduğu da bildirilmiştir.
Jüvenil MG’li çok genç hastalarda timektominin rolü tartışmalıdır. Prepubertal hastalar sıklıkla timektomi sonrası düzelir fakat spontan remisyonda sıktır. Erken çocukluk çağında timektomi sonrası küçük immunolojik anormallikler bildirilmiştir, fakat anlamlı klinik sonuçlar bildirilmemiştir. Hafif etkilenmiş Jüvenil MG’li çocuk ve adölesanlarda timektominin rolü tanımlanmamıştır. Tam iyileşme beklentisi, perioperatif bakımdaki gelişmeler ve tek bir işlem sonrası potansiyel düzelme beklentisi nedeniyle timektomi uzun dönem immünsupresif tedavilerle karşılaştırıldığında hafif hastalıklarda bile değerlendirilmeye alınmaya başlamıştır. Özellikle erişkin serilerinde sadece oküler hastalıkta generalize MG’e göre karşılaştırılabilir bir düzelme tespit edilmiştir.
Jüvenil MG’de timektominin zamanlaması ve rolü ile ilgili bir karar verebilmek için daha fazla bilgiye ihtiyaç vardır. Mevcut bilgiler seropozitif hastalarda fayda ve zararları değerlendirildikten sonra timektominin faydalı olduğunu göstermektedir. MuSK antikoru pozitif hastalarda timektomiden kaçınmak mantıklı görülmektedir. Seronegatif ve MuSK negatif hastalarda timektomi tartışmalıdır fakat hala bu seçenek akılda tutulmalıdır. Çünkü MuSK pozitif hastalarda timektomiye cevap yetersiz olsa da genel olarak seronegatif hastalarda kısmen de olsa cevap vardır. Cerrahi işlemin şekli konusunda tartışmalar devam etmektedir fakat timusun tamamen çıkarılması şarttır. Postoperatif dönemde yoğun bakım, ilk günlerde ilaçların yarı dozda verilmesi ve dozların hastanın kliniğine göre azaltılması uygundur. Sadece göz bulgusu olan hastalarda timektomi tartışmalıdır. Rodriguez ve ark 149 jüvenile MG’li hastadan 85’ine timektomi uygulandığını %49’unun remisyona girdiğini, %29’unun da klinik olarak belirgin iyileşme olduğunu bildirmişlerdir.
Azatiopirine
Azatiopirine sitotoksik bir bileşik olan 6-merkaptopürine metabolize olur. Bu bileşikte DNA ve RNA sentezini inhibe eder ve T hücre fonksiyonlarını bozar. Miyastenide etkisi % 100’dür. Kullanımı kolaydır, iyi tolere edilir ve MG’li erişkin ve çocuklarda etkilidir. Ancak yan etkileri nedeniyle çocukluk çağında sık tercih edilmez. Steroide bağımlı hastalarda steroid dozunun düşük tutulması ve steroidlerin azaltılması sırasında hastalığın alevlenme oranının azaltılması için verilmelidir. Azithiopirinin AchR antikor düzeylerini düşürdüğü tespit edilmiştir. Daha çok erişkinlerden oluşan randomize çift kör bir çalışmada uzun dönem etkilerin iyi olduğu ve tek başına prednisolon yerine azathiopurine ve prednisolone kombinasyonu kullanıldığında daha düşük doz steroide ihtiyaç olduğu gösterdiği tespit edilmiştir. Sıklıkla kullanılan doz 1 ila 2,5 mg/kg/gündür ve haftalık 0.5 mg/kg/gün artışlarla tam doza ulaşılır. Azothiopirin’in çocuklara verilen başlangıç dozu bir hafta boyunca günlük 25-50 mg’den fazla olmamalıdır. Belirgin sistemik yan etki yoksa 2–3 mg/kg/gün verilebilir. Tedaviye cevabını ortaya çıkışı yavaştır ve maksimum faydası 3 ila 12 ayda ortaya çıkar Etkisinin ortaya çıkması 12 ayı bulabilir. Erişkin serilerde hastaların % 30-91’inde iyileşme tespit edilmiştir olup, çocuk MG’li serisinde de karşılaştırılabilir düzeyde yarar sağladığı bulunmuştur.
En önemli yan etkiler %10 ila 20 hastada ateş, bulantı, karın ağrısı, kusma ve iştahsızlık ile seyreden idyosenkratik grip benzeri sendrom ve karaciğer enzimlerinde ciddi yükselmedir. İlaç kesilince belirtiler kaybolur. Beyaz küre 4000/mm3 altına düşerse doz azaltılır, 3000/mm3 altına düserse geçici olarak beyaz küre normale dönene kadar tedaviye ara verilir. İlaç kesilerek bu yükselme kontrol altına alınır daha sonra tedaviye yeniden başlanır. Lökopeni ve pansitopeni nadiren görülür fakat ilacın dozunun azaltılmasına cevap verir. İlk 8 haftada her hafta, sonra ayda bir kan sayımı ve karaciğer fonksiyon testleri kontrolu gerekir. İlacı kesince %50 veya daha fazla oranda relaps olur. Terotejenik etki teorik olarak genç kadınlara has önemli bir yan etkidir. Aynı şekilde uzun süreli kullanımda geç dönemde malignansi gelişimi yine teorik beklentilerden biridir.
Siklosporin
Siklosporin özellikle erişkin MG’li hastalarda kas kuvvetini arttırmakta, AchR antikor seviyesini azaltmakta ve kortikosteroid dozunu düşürmektedir. Jüvenil MG’li hastalar ile ilgili bilgiler bulunmazken pediatrik transplant hastalarında kullanılmıştır. Potansiyel yan etkileri Jüvenil MG de kullanımını kısıtlar. Klinik olarak 1-2 ayda fayda görülür. Azathiopirinden hızlı steroidden geç fayda gösterir. Siklosporinin doz aralığı 3-6 mg/kg/gün dür. Olası nefrotoksik etkilerini azaltmak için 2 doza bölünür. Yan etkileri kıllanmada artış, tremor, dişeti hiperplazisi, parestezi ve KC’e toksik etkilerdir. Tedaviyi kısıtlayan hipertansiyon ve böbrek toksitesidir. Kan basıncı, böbrek fonksiyonları ve plasma siklosporin düzeyleri aylık olarak kontrol edilmelidir.
Mikofenolat mofetil
Mikofenolat yeni ve potent bir immunosupresif ajan olup MG’de yeni yeni denenmektedir. Mikofenolat mofetil (MMF) yeni geliştirilen, etki mekanizması yönünden azathiopirin’e benzer, potent immünsüpresif bir ajandır. MMF pürin sentezinin anahtar enzimi olan inozin monofosfat dehidrogenaz’ın inhibitörüdür. T ve B lenfositlerin proliferasyonu sırasında DNA ve RNA sentezi için gerekli olan guanin nükleotidlerinin sentezi engellenir, lenfosit proliferasyonu ve antikor oluşumu inhibe eder. Aynı zamanda lenfositlerin endotelyal hücrelere adezyonunu engeller, Diğer immünsüpresif ilaçlara göre üstünlüğü; yan etkilerinin daha düşük olması, iyi tolere edilebilmesi, dezavantajı ise ekonomik olmamasıdır. Son yayınlar MG’de hafif yan etki profili ve terapötik etkisinin çabuk ortaya çıkması nedeniyle iyi bir immunosupresif ajan olabileceğini göstermektedir. 9-11 haftalarda iyileşme gözlenmesi ve maksimal etkiyi 6. ayda göstermesi nedeniyle umut vermektedir. Bazen 40. haftaya kadar cevap uzamaktadir. Günde 3 gram doza kadar kullanılmış olmasına rağmen, yetişkinlerde en yaygın doz günde iki kere ağızdan 1 gramdır. Pediatrik organ naklinde günde iki kere 600 mg/m2 kullanılır. Vücut yüzeyi ölçüsü 1.5m2’den büyük olan çocuklarda günde iki kere 1 gramdır. İshal, kusma, enfeksiyon riskinin artması, lokopeni yan etkileridir.
Amerika’da MMF verilen 85 hastanın retrospektif incelemesinde %73’ünde iyileşme gözlenmiştir. MMF belirgin güçsüzlük olan, steroid ve siklosporin veya azatiopirin tedavisine rağmen kötüye gittiğime eğilimi gösteren inatçı MG’da kullanımı düşünülür. Ciafaloni ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada MMF tedaviye dirençli ve steroid bağımlı MG’de ek tedavi olarak etkili olduğu gösterilmiştir. Chaundlry ve ark. tarafından yapılan retrospektif bir çalışmada ilacın güvenli olduğu ve iyi tolere edildiği ve MG’li hastaların üçte ikisinden fazlasında fonksiyonel durumda iyileşme gösterdiği veya kullanılan kortikosteroidin dozunu azaltabildiği gösterildi. Başka bir çalışma da tek başına günde 20 mg prednisone kullanımıyla MMF ve prednizone’un beraber verilip karşılaştırıldığında 12 hafta sonunda, günde 20mg prednizone’lu MMF’nin hiçbir ek faydasının olmadığını göstermiştir. Bu çalışmaları doğrulamak için ve uzun dönem etkisi ile etkinliğinin tespit edilmesi için daha büyük çalışma gruplarına ihtiyaç vardır.
Siklofosfamid
Tedavie dirençli MG vakalarında kullanılan siklofosfamid nitrojen mustard türevi olan bir alkilleyici ajandır. Erikinlerde 42 hastaya verilmiş, 25’i asemptomatik olmuş, 12 sinde remisyon görülmüştür. Steroid ve azothiopürin tedavisi alan 10 jüvenil MG olgunun 8’i düzelme görülmüştür.
500 mg/m2 aylık IV siklofosfamid verilen steroid ilgili yan etkiler gelişen ve dirençli ciddi 23 erişkin hastaya verilmiş, 6-12. ayda steroid dozu belirgin azalmış, 12. ayda belirgin iyileşme gözlenmiştir. Alopesi, lölopeni, kusma, bulantı mesane ve lenfoproliferatif hastalık riskini artırabilir. Böbrek işlevinin bozulduğu durumlarda ilaç dozu yarı doza indirilmeli ya da kreatinin klirensine göre ayarlanmalıdır. İlacın uygulaması sırasında mutlaka tam kan sayımı kontrolü yapılmalı, düzey elverişli ise ilaç uygulanmalıdır. İlacın en önemli yan etkisi hemorajik sistit olduğu için bunu engellemek amacı ile ilaç aynı anda, eş dozda MESNA ile birlikte bol sıvı ile birlikte uygulanmalıdır. İlaç uygulaması sırasında yoğun kusmalar da görülebileceği için hastalara anti-emetik uygulaması da yapılabilir
Takrolimus (FK506)
Japonya’da keşfedilen Takrolimus, T helper hücreleri üzerine etki eden, streptomyçes tsukubanesis’den izole edilen bir makrolid bileşiğidir. İnterlökin 2 üretimini baskılar ve sitotoksik T hücrelerinin proliferasyon ve diferansiasyonlarını engeller. Takrolimusun IL–2 sentezini azaltma gücü siklosporinden 10 ile 100 kat daha fazladır.
Konishi ve ark. jeneralize MG için takrolimus ile 16 haftalık tedavinin ardından hastaların % 47’sinde AChR antikor titresinde ve interlokin 2 üretiminde belirgin azalma ile MG’de yaşam skorunda iyileşme olduğunu göstermişlerdir. Konishi ve ark. tarafından yapılan son çalışmalarında maksimum 2 yıldır jeneralize MG’li 12 hastaya takrolimus verildi ve hem MG hem de günlük yaşam aktivite skorunda iyileşme hastaların % 67’sinde görüldü. Son zamanlarda, tedavi edilemez jeneralize miyasteni gravisli erişkin hastalar için takrolimus (FK506)’un etkinliği ve güvenilirliği üzerine birçok çalışma vardır. Miyastenik krizleri içeren şiddetli çocukluk çağı başlangıçlı jeneralize MG’li hastalarda FK506 tedavisinin başarısı hakkında çok az yayın vardır.
Etanersept
Etanersept, rekombinan DNA teknolojisi ile üretilmiş, insan tümör nekrotize edici faktör reseptör p75 (TNFR2/p75) ve insan IgG1-Fc proteininin birleştirilmesi ile elde edilen bir insan tümör nekrotize edici faktör reseptör p75-Fc füzyon proteinidir. Etanersept, TNF’in kompetitif inhibitörü olarak hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanmasını engeller ve biyolojik aktivitesini önler. Bongionanni ve ark. MG’lı hastaların kontrol grubundan belirgin olarak daha fazla T hücrelerinde TNF alfa reseptörü olduğunu bildirdiler ve böylece TNF alfa bağlayan artmış T hücrelerinin, T helper lenfositlerinde TNF alfa reseptörünün artmış sayısından dolayı olduğunu gösterdiler. Christados ve Golouszko insan TNF alfa Fc’nin deneysel otoimmun MG geliştirilmiş C57BL6 farelerine uygulandığında plasebo ile tedavi edilmiş kontrol grubu farelerle karşılaştırıldığında daha belirgin iyileşme gösterdiğini bulmuşlardır. Rowin ve ark. tarafından, MG’li kortikosteroid bağımlı hasta grubunda etanercept etkinliği ve güvenilirliğini değerlendirmek için yapılan çalışmada 2 ayda belirgin iyileşmeye başlamayı takiben 5 aylık tedavi sonrası iyileşme gösterdiler. Temel olarak dirençli MG’li hastalarda gözlenen bu klinik iyileşme etanerceptin kronik steroid bağımlı bazı hastalarda etkili olabileceğini ileri sürmüştür
Yenidoğan Geçici Myastenia Gravisi
Yenidoğanın Geçici Myastenia Gravis’i (YGMG) ilk kez 1942’de Strickroot ve ark. tarafından tanımlandı. YGMG’i Otoimmün Myastenia Gravis’li annelerin gebelik sırasında pasif olarak anneden-fetusa geçen AchR antikorlarının etkilemesiyle %10-21’inde ortaya çıkar. Tüm yenidoğanlar yüksek antikor titresine sahip olmakla birlikte YGMG olma ihtimali ve maternal hastalığın şiddeti arasında bir ilişki yoktur. Bir çocukta ortaya çıktığında ailenin diğer çocuğunda YGMG görülme olasılığı %70’dir.
Hastaların neredeyse tamamında emme ve yutkunma güçsüzlüğü ile giden beslenme bozukluğu ortaya çıkar. Gavajla beslenme hastaların %31’inde gerekir. Faringeal sekresyonları tutamama ve solunum kaslarındaki güçsüzlükten kaynaklanan solunum depresyonu üçte ikisinde görülür. Tüm YGMG’li olguların %29’unda mekanik ventilasyon gerekebilir. Ağlama zayıftır ve fasiyal tutulum % 60 civarındadır. Jeneralize kas güçsüzlüğü olguların yaklaşık %70’inde olup, hipotoni % 50’sinde belirgindir. Tendon refleksleri genellikle normoaktiftir ve hiçbir fasikülasyon fark edilmez. Pitozis hastaların sadece % 15’inde görülür ve bu infantların %10’undan daha azında okulomotor bozukluk görülür. Fetal solunum hareketleri annenin antikor düzeyleri plazmaferez ile azaltıldığında iyileşme gösterir Bebeğin atrogriposis ile doğması AchR antikor geçişinin fetal dönemde başlayabildiğini göstermektedir. Polihidroamnios, pulmoner hipoplazi ve ölüm daha şiddetli etkilenmiş yenidoğanlarda yaygındır.
Bulgular doğumu takiben vakaların 2/3’ünde yaşamın ilk saatleri içinde görülür. Hastaların yaklaşık % 80’inde başlangıç 24 saat içinde, en geç 3 günde ortaya çıkar. Bulgular AKEİ alan annelerin çocuklarında biraz daha geç olmakla birlikte daima 72 saatten önce çıkar. Miyasteni Gravis’li anneden doğan yenidoğanda 4. gün veya daha sonra hipotoni ve kas güçsüzlüğü başlarsa, diğer durumlardan şüphelenmek gerekir.
Annenin antikor düzeyi veya hastalığının ciddiyeti ile çocuğun hastalığı arasında ilişki yoktur.
Tanı genellikle miyastenik anneden doğan infantlarda klink semptomların varlığını görülmesiyle konur. MG’li annelerin tamamında geçici yenidoğan MG için dikkatli olunmalı ve ileriye dönük tedavi edilmelidir.
Tanıda AKEİ tedavisinin cevabı önemlidir. Tanıda Neostigmin metilsülfat, 0.04 mg/kg, intramusküler yada subkutan (sc) uygulanması yaygın olarak kullanılır. Maksimum etki yaklaşık 15-30 dakikadan sonra görülür. Muskarinik etkiler atropin gerektirebilir. Neostigminin avantajı etki süresinin göreceli olarak uzun olmasıdır. Eğer Endrofonyum kullanılırsa im yada sc uygun dozu 0.15mg/kg’dır yada 0.03 mg/kg test dozundan sonra 0.15 mg/kg birkaç dakikada iv uygulanır. Etkinin başlangıcı 3-5 dakikada görülür ve 10-15 dakika devam eder. Antikolinesteraz tedavisine klinik cevabın değerlendirilmesinde, düzeltilebilir bir klinik tablonun seçimi önemlidir (örneğin; emme yada yutabilme, ventilatuar fonksiyonlar, facial yada ekstremite hareketleri yada ağlama volümü)
Tanı: Serum CK düzeyleri, standart EMG (amplitut, süre, motor unit potansiyelin sayısı), sinir iletim hızı ve CSF protein konsantrasyonu normaldir. Geleneksel tekniklerle çalışılan kas biopsisi de normaldir. Tanı elektrofizyolojik testlerde miyastenik fenomenin gösterilmesiyle teyid edilir. Böylece dikkatli bir çalışmada saniyede 10 impuls sıklıkla tekrarlayıcı sinir uyarısı bir saniye içinde motor unit potansiyel amplitutunde %40 azalma ile sonuçlanır. Daha hızlı sıklıkta (yani saniyede 50 impulsta) 100 milisaniye içinde neredeyse %50’ye yakın azalma gözlenir. Bu azalmada ölçülebilir düzelme antikolinesteraz uygulamasından sonra gözlenebilir. Premature infantlar maturlere göre daha az cevap verirler.
Tablo : Yenidoğanın geçici miyasteni gravisinde klinik tablo
|
Klinik tablo |
Total yüzdesi (%) |
|
Beslenme bozukluğu Gavajla beslenme gereksinimi Solunumda bozukluk Zayıf ağlama Fasial güçsüzlük Jeneralize kas güçsüzlüğü Hipotoni Pitozis Okulomotor bozukluk |
87 31 65 60 54 69 48 15 8 |
Namba T, Brown SB, Grob D: Neonatal myasthenia gravis: report of two cases and review of the literature, Pediatrics 45: 488-504, 1970.
YGMG’de tedavi temel olarak iki basamaktan oluşur; destek bakım ve AKEİ tedavisi. Destek tedavisi; aspirasyondan kaçınmak için beslenme küçük volumlerle sık sık yapılmalı, tüp ile besleme şiddetli hastalığı olanlarda tavsiye edilir. Farengial sekresyonlar aspire edilmeli ve ihtiyaç olduğunda solunum desteği sağlanmalıdır. Aminoglikozid antibiyotiklerin kullanımından kaçınılmalıdır. AKEİ tedavisi; hastaların yaklaşık %80’inde kullanılır. Neostigmin beslenmeye başlamadan yaklaşık 20 dakika önce 0.04mg/kg dozunda metilsülfat derivesi olarak başlangıçta im veya sc uygulanması en iyi uygulama şeklidir. Tedavide oral piridostigmin 7 mg/kg/gün dozunda günde 5-6 doza bölünerek 4-10 mg dozda, oral olarak beslenmeden 30 dakika önce uygulanabilir.
Exchange transfüzyon ve IVIG tedavisi tartışmalıdır. Her iki tedavinin faydalı olduğunu da faydasız olduğunu da öne süren olgu raporları vardır. Şiddetli olgularda uygulanabilirler.
Hastalık kendini sınırlayıcıdır. Seyrek olarak iki aydan daha uzun sürer. Semptomların spontan gerilemesi haftalar içinde ortaya çıkar. Genelde dolaşımdaki antikorlar kaybolana kadar 2-3 haftada tam iyileşme beklenir. Hastalık seyrinin ortalama süresi 18 gündür. Neonatal ölüm şimdilerde daha az görülmektedir
Lambert Eaton Miyastenik Sendromu
Çocukluk çağında Lambert Eaton Miyastenik Sendromu (LEMS) çok nadir olup, vakaların yaklaşık %5’inde görülür. Sıklıkla etkilenmiş bireyler geç çocukluk çağındadır.
LEMS sinir kas kavşağının edinilmiş otoimmun hastalıklarından olup defekt presinaptik bölgededir. Lambert ve Eaton tarafından 1956 ve 1957 yıllarında rutin elektromyografi yapılarak tariflenmiştir. Elmqwist ve Lambert 1968 yılında Ach’nin presinaptik alanda yetersiz salınımına bağlı olduğunu bulmuşlardır. Erişkin hastaların yaklaşık %90’ında voltaj bağımlı kalsiyum k
Haber, Duyuru, ve her türlü gelişmeden haberdar olmak için e-bülten aboneliğini yaptırınız
